宿主限制因子SAMHD1和HIV/SIV附属蛋白Vpx相互作用的研究
发布时间：2020-12-04 05:36
病毒是严格的细胞内寄生生物,它本身并不具有完整的进行独立复制所需的复制机器,因此,它在复制过程中不可避免的与宿主细胞内的蛋白相互作用,从而使宿主的组分为自己所用；而另一方面细胞也编码了一些宿主限制因子抑制病毒在细胞内的复制。在这一过程中病毒能否顺利的利用宿主组分并且逃避宿主限制因子抑制决定了其宿主特异性。在巨噬细胞和树突状细胞中,HIV-1不能或以极低的水平进行复制,而HIV-2及与其相关的SIVsm/SIVmac却利用其编码的Vpx蛋白克服了细胞中某种抑制机制,使病毒在这些细胞中顺利的复制。随后的研究发现,这种抑制机制来自细胞编码的SAMHD1蛋白。SAMHD1能够通过其dNTP水解酶的活性降解细胞中的dNTP,从而阻止病毒的反转录过程。另外,还能够通过其RNA酶的活性降解细胞中的HIV-1基因组。HIV-2/SIV编码的Vpx蛋白通过募集泛素连接酶E3复合物CUL4-DDB1-DCAF1将SAMHD1多聚泛素化,并使之随后通过蛋白酶体降解,从而促进了病毒在细胞中的复制。只有两类灵长类慢病毒SIVsm/SIVmac/HIV-2和SIVrcm/SIVmnd-2编码了Vpx。我们和其他课...
【文章来源】：北京协和医学院北京市 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：116 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
Mx8抑制HIV-1复制的机制[133]
?博±学位论文??图１．７?ＩＦＩＴＭ抑制病毒入侵Ｗ及ＡｍｐｈｏＢ括抗肌ＴＭ的机制［Ｋ３］??Ｋｇｕｒｅ?１．７?Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?ＩＦＩＴＭ?ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎｇ?ｖｉｒｕｓ?ｅｎｔｒｙ?ａｎｄ?ＡｍｐｈｏＢ?ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ?ｉｔｓ?ｆｕｎｃｔｉｏｎ??除了?Ｗ上介绍的几个宿主限制因子外，还有很多蛋白如ＭＯＶＩＯ?（Ｍｏｌｏｎｅｙ??ｌｅｕｋｅｍｉａ?ｖｉｍｓ?１０?ｐｒｏ化ｉｎ）、ＺＡＰ?（ｚｉｎｃ－ｆｉｎｇｅｒ?ａｎｔｉｖｉｒａｌ?ｐｒｏｔｅｉｎ）、Ｖｉｐｅｒｉｎ?；日?Ｓｃｈａｌｆｅｎ?１１??等都被发现能够抑制ＨＩＶ－１的复制。外源表达的ＭＯＶＩＯ能够被包装到ＨＩＶ－１病毒??颗粒里影响了病毒下一轮的复制，但敲低产毒细胞中的内源性ＭＯＶ１０却不能提高??所产ＨＩＶ－１的感染能力，因而对于ＭＯＶ１０在生理条件下能否抑制ＨＩＶ－１的感染还??存在争议［１５４］。ＺＡＰ通过介导多次剪接的ＨＩＶ－１?ｍＲＮＡ的降解抑制ＨＩＶ－１［１５５］。??Ｖｉｐｅｒｉｎ通过影响脂徳和膜的流动性抑制病毒的出芽［Ｋ６］。Ｓｃｈａｌｆｅｎｌｌ通过结合细胞??的ｔＲＮＡ阻止病毒利用其所偏好的ｔＲＮＡ进行蛋白翻译，从而抑制ＨＩＶ－１在细胞中??的复制［１５７］。在病毒和宿主相互作用过程中，宿主进化了许多抑制病毒复制的蛋白，??其中很多都是干扰素诱导的蛋白，而在干扰素诱导表达的Ｈ百多个蛋白中，我们鉴??定的抑制病毒的蛋白只有有限的几个
并且Ｖｐｒ和Ｖｐｘ介导ＳＡＭＨＤ１的降解具有种属特异性。通过对用Ｖｐｒ和Ｖｐｘ的序??列构架的系统进化树Ｗ及作者的生化数据的分析发现［２２９］，所有能够介导ＳＡＭＨＤ１??降解的Ｖｐｒ和Ｖｐｘ都分布在同一个进化分支（图１．１２）。而处于另外一个分支上的??ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、ＳＩＶｍａｃ、ＳＩＶｒｃｍ?和?ＳＩＶｍｎｄ－２?的?Ｖｐｒ?不能介导?ＳＡＭＨＤ１?的降解，??并且处于另外进化分支上的ＳＩＶｍｎｄｌ和ＳＩＶｏｌｃ?Ｖｐｒ同样不能介导ＳＡＭＨＤ１降解。??作者推断Ｖｐｒ介导ＳＡＭＨＤ１降解的功能不是与生俱来的，而是在某一时间进化得??到的，而Ｖｐｘ的诞生则是在Ｖｐｒ获得介导ＳＡＭＨＤ１降解功能之后出现的。而那些??不具有介导ＳＡＭＨＤ１降解功能的Ｖｐｒ?（包括ＨＩＶ－１）可能没有获得过这样的功能，而??并非是在进化过程中丢失了［２２９］。６１１６１１１１６和他的同事对在８１￥〇９２诞生的过程中＼＾？￡：??是如何丢失的进行了研究，并且提出了两种假说：一是通过和之间的重组??使得两者各丢失了一部分序列，另一个是ＳＩＶｒｃｍ整个ｖｐｘ的删除，最终保留了完??整的ＳＩＶｒｃｍｖ；？ｒ基因。通过对ＳＩＶｃｐｚ和別Ｖｒｃｍ的ｖ／？ｒ／ｖ／？；ｃ的序列的分析，发现第??二种假说是非常有可能的
本文编号：2897095
【文章来源】：北京协和医学院北京市 211工程院校 985工程院校
【文章页数】：116 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
Mx8抑制HIV-1复制的机制[133]
?博±学位论文??图１．７?ＩＦＩＴＭ抑制病毒入侵Ｗ及ＡｍｐｈｏＢ括抗肌ＴＭ的机制［Ｋ３］??Ｋｇｕｒｅ?１．７?Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?ＩＦＩＴＭ?ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎｇ?ｖｉｒｕｓ?ｅｎｔｒｙ?ａｎｄ?ＡｍｐｈｏＢ?ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ?ｉｔｓ?ｆｕｎｃｔｉｏｎ??除了?Ｗ上介绍的几个宿主限制因子外，还有很多蛋白如ＭＯＶＩＯ?（Ｍｏｌｏｎｅｙ??ｌｅｕｋｅｍｉａ?ｖｉｍｓ?１０?ｐｒｏ化ｉｎ）、ＺＡＰ?（ｚｉｎｃ－ｆｉｎｇｅｒ?ａｎｔｉｖｉｒａｌ?ｐｒｏｔｅｉｎ）、Ｖｉｐｅｒｉｎ?；日?Ｓｃｈａｌｆｅｎ?１１??等都被发现能够抑制ＨＩＶ－１的复制。外源表达的ＭＯＶＩＯ能够被包装到ＨＩＶ－１病毒??颗粒里影响了病毒下一轮的复制，但敲低产毒细胞中的内源性ＭＯＶ１０却不能提高??所产ＨＩＶ－１的感染能力，因而对于ＭＯＶ１０在生理条件下能否抑制ＨＩＶ－１的感染还??存在争议［１５４］。ＺＡＰ通过介导多次剪接的ＨＩＶ－１?ｍＲＮＡ的降解抑制ＨＩＶ－１［１５５］。??Ｖｉｐｅｒｉｎ通过影响脂徳和膜的流动性抑制病毒的出芽［Ｋ６］。Ｓｃｈａｌｆｅｎｌｌ通过结合细胞??的ｔＲＮＡ阻止病毒利用其所偏好的ｔＲＮＡ进行蛋白翻译，从而抑制ＨＩＶ－１在细胞中??的复制［１５７］。在病毒和宿主相互作用过程中，宿主进化了许多抑制病毒复制的蛋白，??其中很多都是干扰素诱导的蛋白，而在干扰素诱导表达的Ｈ百多个蛋白中，我们鉴??定的抑制病毒的蛋白只有有限的几个
并且Ｖｐｒ和Ｖｐｘ介导ＳＡＭＨＤ１的降解具有种属特异性。通过对用Ｖｐｒ和Ｖｐｘ的序??列构架的系统进化树Ｗ及作者的生化数据的分析发现［２２９］，所有能够介导ＳＡＭＨＤ１??降解的Ｖｐｒ和Ｖｐｘ都分布在同一个进化分支（图１．１２）。而处于另外一个分支上的??ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、ＳＩＶｍａｃ、ＳＩＶｒｃｍ?和?ＳＩＶｍｎｄ－２?的?Ｖｐｒ?不能介导?ＳＡＭＨＤ１?的降解，??并且处于另外进化分支上的ＳＩＶｍｎｄｌ和ＳＩＶｏｌｃ?Ｖｐｒ同样不能介导ＳＡＭＨＤ１降解。??作者推断Ｖｐｒ介导ＳＡＭＨＤ１降解的功能不是与生俱来的，而是在某一时间进化得??到的，而Ｖｐｘ的诞生则是在Ｖｐｒ获得介导ＳＡＭＨＤ１降解功能之后出现的。而那些??不具有介导ＳＡＭＨＤ１降解功能的Ｖｐｒ?（包括ＨＩＶ－１）可能没有获得过这样的功能，而??并非是在进化过程中丢失了［２２９］。６１１６１１１１６和他的同事对在８１￥〇９２诞生的过程中＼＾？￡：??是如何丢失的进行了研究，并且提出了两种假说：一是通过和之间的重组??使得两者各丢失了一部分序列，另一个是ＳＩＶｒｃｍ整个ｖｐｘ的删除，最终保留了完??整的ＳＩＶｒｃｍｖ；？ｒ基因。通过对ＳＩＶｃｐｚ和別Ｖｒｃｍ的ｖ／？ｒ／ｖ／？；ｃ的序列的分析，发现第??二种假说是非常有可能的
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