TET3在生殖配子发生和胚胎发育中的调控作用
发布时间：2020-12-08 17:06
TET3（ten-eleven translocation 3）属于TET家族成员,是一种依赖于Fe2+和α-酮戊二酸（α-ketoglutarate,α-KG）的双加氧酶,可以把5-甲基胞嘧啶（5-m C）氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hm C）,介导DNA的去甲基化,以完成对基因表达的调控。研究显示TET3不仅在神经分化中上调表达,而且在配子发育中持续表达,并对早期胚胎的发育激活起到重要作用,揭示TET3介导的基因表达调控对哺乳动物的生殖发育具有一定影响。现对TET3的蛋白结构、在配子和胚胎发育中的调控作用以及TET3相关的生物学功能等进行综述,以促进TET3的功能研究及其在生命科学领域中的应用。
【文章来源】：国际生殖健康/计划生育杂志. 2020年05期 第401-406页
【文章页数】：6 页
【部分图文】：
TET家族介导DNA去甲基化过程
正常成熟精子的5-hm C含量只有血液的32.59%[31]，这与正常成熟精子基因组的低转录活性相一致，5-hm C的低表达使得成熟精子基因组的转录活性显著低于血液。研究发现TET1和TET3在人圆形精子细胞至伸长型精子细胞中持续表达，并定位于细胞核中，患有弱精子症的男性精子中TET1和TET3表达水平显著低于正常男性，提示TET1和TET3的表达水平与精子活力和凋亡调控息息相关[32]。通过分析各年龄段成年男性成熟精子中5-m C和5-hm C的表达水平与精子质量的相关性，发现随着男性年龄增长精子中5-m C的年增长率为1.76%，而5-hm C的年增长率约为5%，一般而言精子整体DNA甲基化模式是稳定的，而老年男性精子中5-m C含量的增加导致精子活力变差[31]。同时，老年男性精子中5-hm C的增涨幅度比5-m C更大，意味着老年男性精子与青年男性精子相比，5-hm C在基因组中发生异常增加，从而可能导致成熟精子基因组中发生转录激活，这也说明成熟精子中5-hm C水平对于维持精子基因组甲基化模式的稳定和受精能力同样具有重要作用[33]，但目前尚无证据证明这些变化是否对后代产生变异，而精子中5-hm C表达水平是否由TET3调控产生也缺乏相关数据证明。3.5 TET3在卵母细胞中的调控作用
TET3蛋白主要存在3种亚型（见图2)[16]，分别为TET3(FL）、TET3(O）和TET3(S）。其中TET3(FL）结构最复杂，由一个保守的C端催化域和一个N端调节域组成，C端的催化域由富含半胱氨酸（Cys-rich）、双链β螺旋依赖的双加氧酶区（DSBH）及间隔区组成，称为CD催化结构域，CD结构域可以与DNA上5-m C结合并氧化成为5-hm C;N端的调节域则由CXXC型锌指结构域组成，可以介导TET3(FL）优先识别和结合DNA中富含Cp G的区域[17]。TET3(O）是由位于TET3(FL）起始密码子上游约5 kb的另一种启动子转录表达的，N端缺失CXXC结构域，但替代的是含有11个氨基酸的小肽[16]，这个小肽的作用机制尚不明确。TET3(S）和TET3(FL）是由同一个启动子转录翻译形成，但其N端的CXXC结构域序列被作为内含子选择性剪切而被去除；TET3 (S）的其他部分与TET3(FL）相同，与TET(O）相比少了11个氨基酸的小肽。研究发现TET3(S）和TET3(O）的氧化活性比TET3(FL）高，原因是CXXC结构域的优先识别能力使TET3(FL）在基因序列上的转移被限制，从而降低TET3(FL）对整体基因组的氧化活性[16]。TET3(S）和TET3(O）没有CXXC结构域，因此没有对特定基因组序列的识别能力。TET3(FL）和TET3(S）在胚胎干细胞向神经元分化过程中表达水平显著上调，而TET3(O）仅特异性表达于卵母细胞[18]，提示TET3的3种亚型也具有组织和阶段特异性，分布在不同组织细胞内可能发挥不同的调控作用。3 TET3在生殖发育中的调控作用
【参考文献】：
期刊论文
[1]哺乳动物早期胚胎发育中表观遗传信息的传递和重编程[J]. 卢绪坤,李元元,颉伟. 中国细胞生物学学报. 2019(05)
[2]DNA甲基化的分子机制及其研究进展[J]. 宋乔,高世超,王培昌. 基因组学与应用生物学. 2019(07)
[3]TET家族蛋白介导的DNA氧化的调控与其生物学功能[J]. 熊俊,朱冰. 生命科学. 2017(10)
[4]卵母细胞发育和受精中的重编程及对雄原核重编程的影响[J]. 孙乐,丁之德. 国际生殖健康/计划生育杂志. 2015(03)
本文编号：2905385
【文章来源】：国际生殖健康/计划生育杂志. 2020年05期 第401-406页
【文章页数】：6 页
【部分图文】：
TET家族介导DNA去甲基化过程
正常成熟精子的5-hm C含量只有血液的32.59%[31]，这与正常成熟精子基因组的低转录活性相一致，5-hm C的低表达使得成熟精子基因组的转录活性显著低于血液。研究发现TET1和TET3在人圆形精子细胞至伸长型精子细胞中持续表达，并定位于细胞核中，患有弱精子症的男性精子中TET1和TET3表达水平显著低于正常男性，提示TET1和TET3的表达水平与精子活力和凋亡调控息息相关[32]。通过分析各年龄段成年男性成熟精子中5-m C和5-hm C的表达水平与精子质量的相关性，发现随着男性年龄增长精子中5-m C的年增长率为1.76%，而5-hm C的年增长率约为5%，一般而言精子整体DNA甲基化模式是稳定的，而老年男性精子中5-m C含量的增加导致精子活力变差[31]。同时，老年男性精子中5-hm C的增涨幅度比5-m C更大，意味着老年男性精子与青年男性精子相比，5-hm C在基因组中发生异常增加，从而可能导致成熟精子基因组中发生转录激活，这也说明成熟精子中5-hm C水平对于维持精子基因组甲基化模式的稳定和受精能力同样具有重要作用[33]，但目前尚无证据证明这些变化是否对后代产生变异，而精子中5-hm C表达水平是否由TET3调控产生也缺乏相关数据证明。3.5 TET3在卵母细胞中的调控作用
TET3蛋白主要存在3种亚型（见图2)[16]，分别为TET3(FL）、TET3(O）和TET3(S）。其中TET3(FL）结构最复杂，由一个保守的C端催化域和一个N端调节域组成，C端的催化域由富含半胱氨酸（Cys-rich）、双链β螺旋依赖的双加氧酶区（DSBH）及间隔区组成，称为CD催化结构域，CD结构域可以与DNA上5-m C结合并氧化成为5-hm C;N端的调节域则由CXXC型锌指结构域组成，可以介导TET3(FL）优先识别和结合DNA中富含Cp G的区域[17]。TET3(O）是由位于TET3(FL）起始密码子上游约5 kb的另一种启动子转录表达的，N端缺失CXXC结构域，但替代的是含有11个氨基酸的小肽[16]，这个小肽的作用机制尚不明确。TET3(S）和TET3(FL）是由同一个启动子转录翻译形成，但其N端的CXXC结构域序列被作为内含子选择性剪切而被去除；TET3 (S）的其他部分与TET3(FL）相同，与TET(O）相比少了11个氨基酸的小肽。研究发现TET3(S）和TET3(O）的氧化活性比TET3(FL）高，原因是CXXC结构域的优先识别能力使TET3(FL）在基因序列上的转移被限制，从而降低TET3(FL）对整体基因组的氧化活性[16]。TET3(S）和TET3(O）没有CXXC结构域，因此没有对特定基因组序列的识别能力。TET3(FL）和TET3(S）在胚胎干细胞向神经元分化过程中表达水平显著上调，而TET3(O）仅特异性表达于卵母细胞[18]，提示TET3的3种亚型也具有组织和阶段特异性，分布在不同组织细胞内可能发挥不同的调控作用。3 TET3在生殖发育中的调控作用
【参考文献】：
期刊论文
[1]哺乳动物早期胚胎发育中表观遗传信息的传递和重编程[J]. 卢绪坤,李元元,颉伟. 中国细胞生物学学报. 2019(05)
[2]DNA甲基化的分子机制及其研究进展[J]. 宋乔,高世超,王培昌. 基因组学与应用生物学. 2019(07)
[3]TET家族蛋白介导的DNA氧化的调控与其生物学功能[J]. 熊俊,朱冰. 生命科学. 2017(10)
[4]卵母细胞发育和受精中的重编程及对雄原核重编程的影响[J]. 孙乐,丁之德. 国际生殖健康/计划生育杂志. 2015(03)
本文编号：2905385
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