三种病生理条件下大/小鼠体内胆酸盐的变化及机制研究
发布时间：2020-12-26 07:42
目的胆酸盐作为体内重要的内源性物质,具有非常广泛的生物学活性,参与体内多种生理和病理过程,其作为信号分子与核受体包括法尼醇X受体（FXR）、G蛋白偶联胆酸盐受体（TGR5）、孕烷X受体（PXR）、组成型雄甾烷受体（CAR）等结合,在转录水平对下游的代谢酶和转运体等功能蛋白的基因表达进行调控,且相互之间形成信号通路网络,以维持体内物质代谢平衡及机体内稳态。现研究表明,胆酸盐对其自身、葡萄糖和脂类等的代谢平衡均发挥核心调控作用,其体内代谢紊乱是导致机体生理环境改变乃至诱发肝内胆汁淤积、糖尿病尤其是2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化等疾病的关键因素。此外,胆酸盐在不同的生理条件和病理进程中,其浓度和组成存在明显差异,利用此特点,有望实现对相关疾病的早期诊断和分型。然而,目前有关胆酸盐与相关疾病之间的关联性尚未完全阐明,仍需要进行多方面的研究。为此,本论文以大/小鼠为研究对象,基于胆酸盐及其相关信号通路,探究胆囊摘除后的生理条件改变情况下,以及雌激素紊乱型肝内胆汁淤积和2型糖尿病的疾病条件下,机体内胆酸盐的变化及其机制,并以此为基础,探讨胆酸盐代谢紊乱与上述疾病发生和转归之间的关系...
【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：152 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１－３体内介导胆酸盐代谢平衡的“肝－肠轴”和“肝－肾轴”??Ｆｉｇ．?１－３?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ??
的具体机制有待更进一步的研究和明确［Ｕ１］。??除肝肠ＦＸＲ外，胰岛ｐ细胞中亦存在ＦＸＲ的表达，且胰腺中有胆酸盐如??ＣＤＣＡ的存在，其激活ＦＸＲ后可促进胰岛素的分泌（见图１－４）。ＢａｒｂａｒａＲｅｎｇａ??等以小鼠为研究对象发现，胰腺中的胆酸盐可通过激活胰岛Ｐ细胞中的Ｆｘｒ，促??进糖促胰岛素分泌过程（ｇｌｕｃｏｓｅ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ?ｉｎｓｕｌｉｎ?ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ，ＧＳＩＳ），从而增加??胰岛素的分泌以发挥降糖作用［７６］。然而，有关胰岛Ｐ细胞中ＦＸＲ信号通路调控??葡萄糖代谢的研究，尚处于初级阶段。??１．２．?２胆酸盐－ＴＧＲ５信号通路对葡萄糖代谢的调控??ＴＧＲ５是连接胆酸盐对葡萄糖和脂类以及机体能量代谢调控关系的关键核??受体，其在肝脏非实质细胞以及肠道、肌肉、脂肪等细胞中均有表达，且各部??位ＴＧＲ５相关的激活对直接或间接降低体内葡萄糖水平均有积极作用。其中，??胆酸盐含量丰富且ＴＧＲ５高表达的肠道部位以及胰岛素分泌主要部位胰腺中的??ＴＧＲ５相关信号通路，对机体葡萄糖代谢的调控发挥关键作用（见图１－４）。??肠道中ＴＧＲ５主要在结肠上皮细胞基底侧膜高表达
的变化与机制；（２）胆囊摘除后体内胆酸盐浓度、比例及其相关信号通路（核??受体、代谢酶酶和转运体）基因表达的昼夜节律性变化与机制。具体研宄方案??见下图２－１：??Ｉ?￣￣Ｉ???Ｓｈａｍ－ｏｐｅｒａｔｉｏｎ?Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｅｃｔｏｍｙ??１?１??Ｉ?２?ｗｅｅｋｓ???Ｉ?￣?｜?????ｆ???ｆ＇?ｚ＾—ｎ?Ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｅｃｔｏｍｙ?ｏｎ?ｂｉｌｅ??ｏ＇?＂?＾?＾?ａｃｉｄｓ?ａｓ?ｗｅｌｌ?ａｓ?ｒｅｌｅｖａｎｔ?ｅｎｚｙｍｅｓ??Ｃ?名目?Ｓ?ａ?５?Ｉ?ａｎｄ?ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ??２?Ｉ?■？?＝?＾?，?＝?ｋ．?＾????ｊｒ?ｖ?／??善?Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ?＾?ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ?＾?ＲＴ－ｑＰＣＲ?＾?ＢｌｏｔＨｎｕ??（Ｔｏｔａｌ?ＢＡｓ）?Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ?￣ｍＲＮＡ￣?￣Ｐｒｏｔｅｉｎ￣??ｒｚ￣?ＢＡｓ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ??ｉ?Ｐ？ｏ１?）?￣￣?＾?＾——＾?——＾??Ｆｘｒ，?Ｐｘｒ，?Ｓｈｐ，?Ｆｇｆｌ５，?Ｃｙｐ７ａｌ，??／Ｊ?Ｃｙｐ３ａｌｌ，?Ｎｔｅｐ，?Ｏａｔｐ２，?Ｂｓｅｐ，??「?二?Ｍｒｐ２，?Ａｓｂｔ，?Ｏｓｔａ，?Ｏｓｔｐ??Ｉ?１?，?？?：一＾?ｆ??、??ｙ?７Ｐ＼Ｉ，?ｌＡｌＶｆ，?７Ａ！Ｖｌ，?ｌＰｉＶｌ?［?ｍＲＮＡ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?１?＾?＾?Ｎ??｜?２４?ｈ?Ｃｉｒｃａｄｉａｎ?ＫｈｖｔｈｍｓＶ?ｐ??Ｔｈ＜？?ｌｎｆ
【参考文献】：
期刊论文
[1]A brief history of the discovery of PXR and CAR as xenobiotic receptors[J]. Jiong Yan,Wen Xie. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2016(05)
[2]Intestinal microbiota and type 2 diabetes:from mechanism insights to therapeutic perspective[J]. Jun-Ling Han,Hui-Ling Lin. World Journal of Gastroenterology. 2014(47)
[3]Impact of liver diseases on the development of type 2 diabetes mellitus[J]. Po-Shiuan Hsieh,Yen-Ju Hsieh. World Journal of Gastroenterology. 2011(48)
[4]Bile acids as endogenous etiologic agents in gastrointestinal cancer[J]. Harris Bernstein,Carol Bernstein,Claire M Payne,Katerina Dvorak. World Journal of Gastroenterology. 2009(27)
[5]Bile acids:Chemistry,physiology,and pathophysiology[J]. Maria J Monte,Jose JG Marin,Alvaro Antelo,Jose Vazquez-Tato. World Journal of Gastroenterology. 2009(07)
硕士论文
[1]胆囊切除术后豚鼠肠道推进功能及胆汁代谢变化的实验研究[D]. 许显志.河北医科大学 2009
本文编号：2939305
【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：152 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１－３体内介导胆酸盐代谢平衡的“肝－肠轴”和“肝－肾轴”??Ｆｉｇ．?１－３?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ??
的具体机制有待更进一步的研究和明确［Ｕ１］。??除肝肠ＦＸＲ外，胰岛ｐ细胞中亦存在ＦＸＲ的表达，且胰腺中有胆酸盐如??ＣＤＣＡ的存在，其激活ＦＸＲ后可促进胰岛素的分泌（见图１－４）。ＢａｒｂａｒａＲｅｎｇａ??等以小鼠为研究对象发现，胰腺中的胆酸盐可通过激活胰岛Ｐ细胞中的Ｆｘｒ，促??进糖促胰岛素分泌过程（ｇｌｕｃｏｓｅ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ?ｉｎｓｕｌｉｎ?ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ，ＧＳＩＳ），从而增加??胰岛素的分泌以发挥降糖作用［７６］。然而，有关胰岛Ｐ细胞中ＦＸＲ信号通路调控??葡萄糖代谢的研究，尚处于初级阶段。??１．２．?２胆酸盐－ＴＧＲ５信号通路对葡萄糖代谢的调控??ＴＧＲ５是连接胆酸盐对葡萄糖和脂类以及机体能量代谢调控关系的关键核??受体，其在肝脏非实质细胞以及肠道、肌肉、脂肪等细胞中均有表达，且各部??位ＴＧＲ５相关的激活对直接或间接降低体内葡萄糖水平均有积极作用。其中，??胆酸盐含量丰富且ＴＧＲ５高表达的肠道部位以及胰岛素分泌主要部位胰腺中的??ＴＧＲ５相关信号通路，对机体葡萄糖代谢的调控发挥关键作用（见图１－４）。??肠道中ＴＧＲ５主要在结肠上皮细胞基底侧膜高表达
的变化与机制；（２）胆囊摘除后体内胆酸盐浓度、比例及其相关信号通路（核??受体、代谢酶酶和转运体）基因表达的昼夜节律性变化与机制。具体研宄方案??见下图２－１：??Ｉ?￣￣Ｉ???Ｓｈａｍ－ｏｐｅｒａｔｉｏｎ?Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｅｃｔｏｍｙ??１?１??Ｉ?２?ｗｅｅｋｓ???Ｉ?￣?｜?????ｆ???ｆ＇?ｚ＾—ｎ?Ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｅｃｔｏｍｙ?ｏｎ?ｂｉｌｅ??ｏ＇?＂?＾?＾?ａｃｉｄｓ?ａｓ?ｗｅｌｌ?ａｓ?ｒｅｌｅｖａｎｔ?ｅｎｚｙｍｅｓ??Ｃ?名目?Ｓ?ａ?５?Ｉ?ａｎｄ?ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ??２?Ｉ?■？?＝?＾?，?＝?ｋ．?＾????ｊｒ?ｖ?／??善?Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ?＾?ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ?＾?ＲＴ－ｑＰＣＲ?＾?ＢｌｏｔＨｎｕ??（Ｔｏｔａｌ?ＢＡｓ）?Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ?￣ｍＲＮＡ￣?￣Ｐｒｏｔｅｉｎ￣??ｒｚ￣?ＢＡｓ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ??ｉ?Ｐ？ｏ１?）?￣￣?＾?＾——＾?——＾??Ｆｘｒ，?Ｐｘｒ，?Ｓｈｐ，?Ｆｇｆｌ５，?Ｃｙｐ７ａｌ，??／Ｊ?Ｃｙｐ３ａｌｌ，?Ｎｔｅｐ，?Ｏａｔｐ２，?Ｂｓｅｐ，??「?二?Ｍｒｐ２，?Ａｓｂｔ，?Ｏｓｔａ，?Ｏｓｔｐ??Ｉ?１?，?？?：一＾?ｆ??、??ｙ?７Ｐ＼Ｉ，?ｌＡｌＶｆ，?７Ａ！Ｖｌ，?ｌＰｉＶｌ?［?ｍＲＮＡ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?１?＾?＾?Ｎ??｜?２４?ｈ?Ｃｉｒｃａｄｉａｎ?ＫｈｖｔｈｍｓＶ?ｐ??Ｔｈ＜？?ｌｎｆ
【参考文献】：
期刊论文
[1]A brief history of the discovery of PXR and CAR as xenobiotic receptors[J]. Jiong Yan,Wen Xie. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2016(05)
[2]Intestinal microbiota and type 2 diabetes:from mechanism insights to therapeutic perspective[J]. Jun-Ling Han,Hui-Ling Lin. World Journal of Gastroenterology. 2014(47)
[3]Impact of liver diseases on the development of type 2 diabetes mellitus[J]. Po-Shiuan Hsieh,Yen-Ju Hsieh. World Journal of Gastroenterology. 2011(48)
[4]Bile acids as endogenous etiologic agents in gastrointestinal cancer[J]. Harris Bernstein,Carol Bernstein,Claire M Payne,Katerina Dvorak. World Journal of Gastroenterology. 2009(27)
[5]Bile acids:Chemistry,physiology,and pathophysiology[J]. Maria J Monte,Jose JG Marin,Alvaro Antelo,Jose Vazquez-Tato. World Journal of Gastroenterology. 2009(07)
硕士论文
[1]胆囊切除术后豚鼠肠道推进功能及胆汁代谢变化的实验研究[D]. 许显志.河北医科大学 2009
本文编号：2939305
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