Wnt信号通路调控造血干细胞自我更新的研究进展
发布时间：2021-01-05 00:07
造血干细胞是一类具有自我更新能力和分化成所有种类血细胞能力的多潜能干细胞,该类群细胞来源于中胚层细胞,最终定植于骨髓中。造血干细胞的增殖分化由多个信号通路精细调控,其中,Wnt信号通路在调控其自我更新的过程中具有重要作用。该文综述了多年来关于Wnt信号通路在脊椎动物（小鼠）造血干细胞自我更新中的研究,有助于了解Wnt信号通路的作用机制,也有望为改善体外增殖造血干细胞的效果提供理论支持。
【文章来源】：生命科学. 2020年05期 北大核心
【文章页数】：11 页
【部分图文】：
Wnt/JNK信号通路及Wnt/Ca2+信号通路
在Wnt信号通路的经典路径，即Wnt/β-catenin信号通路中，WNT蛋白结合FZD/LRP形成复合物，引起β-catenin在胞内积累，从而调控下游基因的表达。当Wnt信号缺失，FZD与LRP无法二聚化，β-catenin与APC、Axin、CK-1、GSK-3β形成结构复合物(destruction complex,DC)，并被CK-1及GSK-3β磷酸化，磷酸化后的β-catenin被泛素连接酶β-TrCP识别而降解。此时，核内Wnt信号通路的转录因子T细胞因子(T-cell factor,TCF)与Groucho等抑制因子结合抑制转录(图1A)。当WNT蛋白与FZD结合后，FZD与LRP形成二聚体，激活下游散乱蛋白(dishevelled,DVL)。FZD胞内段结合DVL,GSK磷酸化LRP的胞内段，并与支架蛋白Axin结合，DC被募集到细胞表面，其内部磷酸化的β-catenin使其结构保持稳定，而新合成的β-catenin则游离在胞质内[17-19]。与此同时，LRP磷酸化后抑制GSK-3β，β-catenin的稳定性增加，进一步积累[20-22]，并转位到细胞核中，同TCF/LEF转录因子家族(T-cell factor/lymphoid enhancer factor,TCF/LEF)结合，控制下游靶基因，如Axin2、c-Fos、c-Myc[5]的转录和表达(图1B)。此外，R-spondin(RSPO1)是Wnt信号通路的激动剂，通过稳定细胞表面Wnt受体，增强信号通路的活性。有研究发现，在斑马鱼体内Rspo1可以调控Wnt16/Dlc/Dld和Vegfa/Tgfβ两条信号通路的活性[9,12]。RNF43、ZNRF3是Wnt信号通路的负调控因子，其突变后活化Wnt信号通路，与细胞癌变有关，有研究报道两者在肠道癌症中异常表达[23]。
PTEN是磷酸酶，可以去磷酸化下游蛋白质和脂质分子，是PI3K/Akt通路的负调控因子。PTEN/PI3K/Akt通路参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。2011年，Perry等[73]在HSCs的研究中发现，该通路与Wnt信号通路相互作用，抑制长期造血干细胞(long-term hematopoietic stem cells,LT-HSCs)凋亡，避免其分化，促进其自我更新。GSK-3β在两条信号通路相互作用中起重要作用，GSK-3β是PTEN的下游分子，也可以被Akt磷酸化，其活性调控β-catenin的活力，从而调控HSCs的自我更新与分化间的平衡[74]。GSK-3β的失活可导致依赖β-catenin的HSCs瞬时扩增，然后是m TOR信号转导介导的HSCs衰竭，而同时激活Wnt/β-catenin和抑制mTOR通路可以促进体外HSCs的维持和体内LT-HSCs数目的增加[48,74]。3.1.4 前列腺素E2与维甲酸
本文编号：2957617
【文章来源】：生命科学. 2020年05期 北大核心
【文章页数】：11 页
【部分图文】：
Wnt/JNK信号通路及Wnt/Ca2+信号通路
在Wnt信号通路的经典路径，即Wnt/β-catenin信号通路中，WNT蛋白结合FZD/LRP形成复合物，引起β-catenin在胞内积累，从而调控下游基因的表达。当Wnt信号缺失，FZD与LRP无法二聚化，β-catenin与APC、Axin、CK-1、GSK-3β形成结构复合物(destruction complex,DC)，并被CK-1及GSK-3β磷酸化，磷酸化后的β-catenin被泛素连接酶β-TrCP识别而降解。此时，核内Wnt信号通路的转录因子T细胞因子(T-cell factor,TCF)与Groucho等抑制因子结合抑制转录(图1A)。当WNT蛋白与FZD结合后，FZD与LRP形成二聚体，激活下游散乱蛋白(dishevelled,DVL)。FZD胞内段结合DVL,GSK磷酸化LRP的胞内段，并与支架蛋白Axin结合，DC被募集到细胞表面，其内部磷酸化的β-catenin使其结构保持稳定，而新合成的β-catenin则游离在胞质内[17-19]。与此同时，LRP磷酸化后抑制GSK-3β，β-catenin的稳定性增加，进一步积累[20-22]，并转位到细胞核中，同TCF/LEF转录因子家族(T-cell factor/lymphoid enhancer factor,TCF/LEF)结合，控制下游靶基因，如Axin2、c-Fos、c-Myc[5]的转录和表达(图1B)。此外，R-spondin(RSPO1)是Wnt信号通路的激动剂，通过稳定细胞表面Wnt受体，增强信号通路的活性。有研究发现，在斑马鱼体内Rspo1可以调控Wnt16/Dlc/Dld和Vegfa/Tgfβ两条信号通路的活性[9,12]。RNF43、ZNRF3是Wnt信号通路的负调控因子，其突变后活化Wnt信号通路，与细胞癌变有关，有研究报道两者在肠道癌症中异常表达[23]。
PTEN是磷酸酶，可以去磷酸化下游蛋白质和脂质分子，是PI3K/Akt通路的负调控因子。PTEN/PI3K/Akt通路参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。2011年，Perry等[73]在HSCs的研究中发现，该通路与Wnt信号通路相互作用，抑制长期造血干细胞(long-term hematopoietic stem cells,LT-HSCs)凋亡，避免其分化，促进其自我更新。GSK-3β在两条信号通路相互作用中起重要作用，GSK-3β是PTEN的下游分子，也可以被Akt磷酸化，其活性调控β-catenin的活力，从而调控HSCs的自我更新与分化间的平衡[74]。GSK-3β的失活可导致依赖β-catenin的HSCs瞬时扩增，然后是m TOR信号转导介导的HSCs衰竭，而同时激活Wnt/β-catenin和抑制mTOR通路可以促进体外HSCs的维持和体内LT-HSCs数目的增加[48,74]。3.1.4 前列腺素E2与维甲酸
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