TIM-3单域抗体的制备及其功能研究
发布时间：2021-03-05 22:31
肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一。近年来以嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和免疫检查点抑制剂型抗体为代表的肿瘤免疫治疗技术为肿瘤的治疗带来了革命性的进步。免疫检查点是表达在免疫细胞（T细胞、单核/巨噬细胞）表面的一类调节蛋白,肿瘤细胞表面高表达的抑制性配体与免疫检查点蛋白结合后可以抑制免疫细胞的活性,帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监视。靶向免疫检查点的单克隆抗体可以阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用,强化免疫细胞的抗肿瘤活性。目前已经有多个靶向免疫检查点CTLA-4和PD-1的单抗药物被FDA批准,还有更多的免疫检查点被陆续鉴定,这些新的免疫检查点是抗体药物研发的重要靶点,TIM-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）就是其中的一个代表。TIM-3最初发现表达在产生IFNγ的CD4+辅助性T细胞（Th1）和CD8+杀伤性T细胞（Tc1）上,后来在Th17细胞、Treg细胞和先天免疫细胞（DC、NK细胞、单核细胞）上也发现了TIM-3的表达。TIM-3的配体是Galectin-9（beta...
【文章来源】：华中农业大学湖北省 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：81 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
常见免疫检查点Fig.1Immunecheckpoints
-3 结构示意图(Rahman 2013)具有 Ig-V 样和粘蛋白结构域的 I 型跨膜糖蛋白。该蛋白含有 2 个 N-糖基化位点）M-3 Structure diagram a type I transmembrane glycoprotein with Ig-V-like and mucin domains. o N-linked and one O-linked glycosylation sites）IM-3/ Galectin-9 通路与肿瘤免疫逃逸凝素-9（Galectin-9/Galectin-9）属于半乳凝素家族成员。Galec、Th17 细胞上的 TIM-3 结合，诱导上述 T 效应细胞的凋亡或疫反应，诱导免疫耐受(Suk et al 1999, Sanchez-Fueyo et al 2003。Galectin-9 在上述免疫耐受诱导中的作用，被认为是一个自身靶点。随着研究的深入，人们发现 Galectin-9 可与表达在 DC 等-3 结合，并通过诱导后者的活化增强炎症及免疫反应(Zhu et a
Galectin-9 促进 CD11b+和 Gr-1+的骨髓来源的抑制细胞（MDSC）的增殖。MDSC会抑制肿瘤内的免疫应答反应。 D 图肿瘤相关树突状细胞（TADC）表达 TIM-3，并且干扰 TADC 对坏死性肿瘤细胞释放的 DNA 的结合，而 TIM-3 与高迁移率族蛋白（HMGB1）的结合既可以防止 HMGB1 与释放的 DNA 结合，同时也递送了晚期糖基化终产物受体（RAGE）和 Toll 样受体-2/4（TLR-2/4）(Dardalhon et al2010) 。HMGB1 和 TIM-3 的结合，阻止了 HMGB1 的预警作用，也阻断了肿瘤组织中固有免疫反应的应答。在 TIM-3/ Galectin-9 通路中，也有研究报道，HIV 感染患者 TC 在持续高表达PD-1 的同时，也持续高表达 TIM-3，且表达 TIM-3 的 T 淋巴细胞（TC）失去分泌细胞因子和细胞增殖能力，阻断 TIM-3/ Galectin-9 通路后，TC 可以恢复分泌细胞因子和细胞增殖的能力(Elahi et al 2012)。相似结果也在 HCV 感染患者中得到证实(Moorman et al 2012)。TIM-3 这一新型的免疫分子，在免疫应答调解中显示着重要的作用，TIM-3/Galectin-9 途径产生的负性调节信号，可抑制 Th1 细胞增殖，下调 Th1 细胞免疫应答，进一步研究 TIM-3/ Galectin-9 的作用机制，对肿瘤治疗提供新的线索。
【参考文献】：
期刊论文
[1]PVT1在恶性肿瘤发生发展中的作用及机制[J]. 何奕,魏芳,张姗姗,龚朝建,郭灿,李夏雨,李小玲,周鸣,熊炜,李桂源,曾朝阳,石磊. 生物化学与生物物理进展. 2017(11)
[2]The role of T-cell immunoglobulin mucin-3 and its ligand galectin-9 in antitumor immunity and cancer immunotherapy[J]. Riyao Yang,Mien-Chie Hung. Science China（Life Sciences）. 2017(10)
[3]Targeting sphingosine-1-phosphate signaling for cancer therapy[J]. Zuoquan Xie,Hong Liu,Meiyu Geng. Science China（Life Sciences）. 2017(06)
本文编号：3065980
【文章来源】：华中农业大学湖北省 211工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：81 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
常见免疫检查点Fig.1Immunecheckpoints
-3 结构示意图(Rahman 2013)具有 Ig-V 样和粘蛋白结构域的 I 型跨膜糖蛋白。该蛋白含有 2 个 N-糖基化位点）M-3 Structure diagram a type I transmembrane glycoprotein with Ig-V-like and mucin domains. o N-linked and one O-linked glycosylation sites）IM-3/ Galectin-9 通路与肿瘤免疫逃逸凝素-9（Galectin-9/Galectin-9）属于半乳凝素家族成员。Galec、Th17 细胞上的 TIM-3 结合，诱导上述 T 效应细胞的凋亡或疫反应，诱导免疫耐受(Suk et al 1999, Sanchez-Fueyo et al 2003。Galectin-9 在上述免疫耐受诱导中的作用，被认为是一个自身靶点。随着研究的深入，人们发现 Galectin-9 可与表达在 DC 等-3 结合，并通过诱导后者的活化增强炎症及免疫反应(Zhu et a
Galectin-9 促进 CD11b+和 Gr-1+的骨髓来源的抑制细胞（MDSC）的增殖。MDSC会抑制肿瘤内的免疫应答反应。 D 图肿瘤相关树突状细胞（TADC）表达 TIM-3，并且干扰 TADC 对坏死性肿瘤细胞释放的 DNA 的结合，而 TIM-3 与高迁移率族蛋白（HMGB1）的结合既可以防止 HMGB1 与释放的 DNA 结合，同时也递送了晚期糖基化终产物受体（RAGE）和 Toll 样受体-2/4（TLR-2/4）(Dardalhon et al2010) 。HMGB1 和 TIM-3 的结合，阻止了 HMGB1 的预警作用，也阻断了肿瘤组织中固有免疫反应的应答。在 TIM-3/ Galectin-9 通路中，也有研究报道，HIV 感染患者 TC 在持续高表达PD-1 的同时，也持续高表达 TIM-3，且表达 TIM-3 的 T 淋巴细胞（TC）失去分泌细胞因子和细胞增殖能力，阻断 TIM-3/ Galectin-9 通路后，TC 可以恢复分泌细胞因子和细胞增殖的能力(Elahi et al 2012)。相似结果也在 HCV 感染患者中得到证实(Moorman et al 2012)。TIM-3 这一新型的免疫分子，在免疫应答调解中显示着重要的作用，TIM-3/Galectin-9 途径产生的负性调节信号，可抑制 Th1 细胞增殖，下调 Th1 细胞免疫应答，进一步研究 TIM-3/ Galectin-9 的作用机制，对肿瘤治疗提供新的线索。
【参考文献】：
期刊论文
[1]PVT1在恶性肿瘤发生发展中的作用及机制[J]. 何奕,魏芳,张姗姗,龚朝建,郭灿,李夏雨,李小玲,周鸣,熊炜,李桂源,曾朝阳,石磊. 生物化学与生物物理进展. 2017(11)
[2]The role of T-cell immunoglobulin mucin-3 and its ligand galectin-9 in antitumor immunity and cancer immunotherapy[J]. Riyao Yang,Mien-Chie Hung. Science China（Life Sciences）. 2017(10)
[3]Targeting sphingosine-1-phosphate signaling for cancer therapy[J]. Zuoquan Xie,Hong Liu,Meiyu Geng. Science China（Life Sciences）. 2017(06)
本文编号：3065980
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