运动调控线粒体呼吸链超级复合体的研究进展
发布时间：2021-08-09 10:56
线粒体呼吸链超级复合体（mitochondrial respiratory chain supercomplex, mitoSC）是线粒体内膜呼吸链上的自由复合体通过其亚基之间的相互作用形成的复合体超级组装,主要为mitoSCⅠ1+Ⅲ2+Ⅳ1-4、mitoSCⅠ1+Ⅲ2、mitoSCⅢ2+Ⅳ1-2、高分子量mitoSC （high molecular weight mitoSC, HMW mitoSC）和巨型超级复合体（mitochondrial metacomplex, mitoMC）。mitoSC已被证明具有提高呼吸链电子传递效率、减少活性氧产生的功能。在衰老的不同组织和诸多线粒体相关疾病组织中,mitoSC的种类和含量发生变化。本文通过归纳人类和哺乳动物不同组织中mitoSC的结构和功能,总结衰老、心脏疾病、2型糖尿病、癌症和基因缺陷疾病等条件下mitoSC的变化规律,重点探讨运动对mitoSC的影响及其相关调节机制,为线粒体相...
【文章来源】：生理学报. 2020,72(02)北大核心CSCD
【文章页数】：15 页
【部分图文】：
运动调控衰老骨骼肌呼吸链超级复合体重分布
衰老致使线粒体损伤累积[93],mitoSC在衰老过程中呈现组织差异性可能是由于不同组织对ROS损伤的敏感性不同。mtDNA缺失是氧化应激或直接DNA损伤和mtDNA修复导致[94]，研究表明高耗氧量的衰老组织中mtDNA 4977-bp缺失多于其他组织[95]，而衰老肌肉中mtDNA 4977-bp缺失相对较少[96]。由于mtDNA复制过程高度依赖于线粒体RC活性[97]，在衰老机体中观察到的线粒体RC活性降低可能诱导mtDNA复制错误，造成体细胞突变，进而导致疾病。例如嗜酸细胞瘤就是一种经常未被诊出的mtDNA突变肿瘤细胞模型，由于RCI的ND亚基组装缺陷，导致RCI活性几乎完全消失，三羧酸循环减慢，从而增加酮戊二酸/琥珀酸盐的比值和随后的HIF-1α不稳定性[98]。RCI和RCIII核心亚基突变都靶向蛋白-蛋白相互作用位点的残基[14]，特别是参与mitoSC中RCI-RCIII相互作用的NDUFB4、NDUFB9和NDUFA11亚基含有多个突变，这种突变可能会降低mitoSC中RC的稳定性[99]，导致mitoSC拆分。而衰老肌肉中mitoSC增多似乎是一种保护mtDNA的机制(图2)，不仅为mtDNA复制提供所需的线粒体呼吸[97]，还通过稳定RCI减少基质中的ROS，防止mtDNA损伤、修复、缺失和突变，从而预防疾病。在肌肉中mitoSCI1+III2+IV1-4和mitoSCI1+III2占多数[17]，肌肉线粒体比肝脏线粒体含更多的RCI和RCIII亚基，更多的(18:2)4和22:6型CL和RCI驱动的丙酮酸/谷氨酸呼吸[100]。在非肌肉组织中，不同原因诱导的ROS初始增强导致mito SC紊乱[101]。在RISP(RCIII亚基)敲除导致的高氧化应激水平的小鼠梨状皮质中，FRCIII、mitoSCI1+III2+IV1-4和mitoSCI1+III2减少，当加入线粒体靶向抗氧化剂mitoTEMPO后得到改善，伴随着FRCI活性、胞质谷胱甘肽过氧化物酶GPx1活性和HMW mitoSC升高[102]，提示mito SC组装受线粒体低氧化应激水平诱导。高氧化应激水平的主要作用是破坏mitoSC，从而形成更强的氧化应激和能量衰竭的恶性循环[103]，这可能对衰老或疾病表型的发展至关重要[104,105]。运动时轻度氧化应激使机体产生良好的适应性，细胞的低浓度ROS对信号分子、受体和酶具有刺激作用，而大量ROS则抑制酶活性，导致细胞凋亡或坏死[106]，这种现象称为毒物效应(hormesis)。骨骼肌可能由于衰老或运动引起的毒物效应[107]而得到全身的增强保护。mitoSC可能参与衰老肌肉线粒体毒物效应(mitohormesis)，因此其代偿性增加应该存在阈值。过去认为，线粒体对抗轻度氧化应激的是天然抗氧化系统，包括解耦联蛋白(uncoupling protein,UCP)和抗氧化酶系统，当线粒体受到ROS或4-羟基壬烯醛刺激时，UCP2/UCP3通过激活轻度解耦的反馈机制降低氧化损伤[108,109]。基于衰老骨骼肌、耐力运动介导的动物和老年人骨骼肌中mito SC的代偿性增加，推测mito SC也可能与UCP、抗氧化酶系统共同协调天然抗氧化系统。在HF[42]、心肌缺血[44]、2型糖尿病[45]、帕金森病[49]和癌症[18,47]等疾病条件下的mitoSC普遍降低和ROS普遍升高，可能与氧化应激水平超过mitoSC在线粒体毒物效应中的阈值后，mitoSC拆分，随后发生基因突变有关。耐力运动诱导mitoSC在骨骼肌中增加可能通过线粒体毒物效应对全身抗氧化起保护作用，在2型糖尿病、癌症、帕金森病、HF、缺血再灌注、mtDNA和nDNA突变等氧化应激和线粒体供能损伤所致相关疾病中起到一定预防或转归作用。mitoSC在调控线粒体动态平衡以及在衰老和疾病中的可能作用和机制值得关注[110]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]人源COX7A2L基因型的鉴定及其对线粒体功能与超级复合体组装的影响[J]. 葛玲虹,李文娜,黄佳涛,吕建新. 中国细胞生物学学报. 2018(08)
本文编号：3331938
【文章来源】：生理学报. 2020,72(02)北大核心CSCD
【文章页数】：15 页
【部分图文】：
运动调控衰老骨骼肌呼吸链超级复合体重分布
衰老致使线粒体损伤累积[93],mitoSC在衰老过程中呈现组织差异性可能是由于不同组织对ROS损伤的敏感性不同。mtDNA缺失是氧化应激或直接DNA损伤和mtDNA修复导致[94]，研究表明高耗氧量的衰老组织中mtDNA 4977-bp缺失多于其他组织[95]，而衰老肌肉中mtDNA 4977-bp缺失相对较少[96]。由于mtDNA复制过程高度依赖于线粒体RC活性[97]，在衰老机体中观察到的线粒体RC活性降低可能诱导mtDNA复制错误，造成体细胞突变，进而导致疾病。例如嗜酸细胞瘤就是一种经常未被诊出的mtDNA突变肿瘤细胞模型，由于RCI的ND亚基组装缺陷，导致RCI活性几乎完全消失，三羧酸循环减慢，从而增加酮戊二酸/琥珀酸盐的比值和随后的HIF-1α不稳定性[98]。RCI和RCIII核心亚基突变都靶向蛋白-蛋白相互作用位点的残基[14]，特别是参与mitoSC中RCI-RCIII相互作用的NDUFB4、NDUFB9和NDUFA11亚基含有多个突变，这种突变可能会降低mitoSC中RC的稳定性[99]，导致mitoSC拆分。而衰老肌肉中mitoSC增多似乎是一种保护mtDNA的机制(图2)，不仅为mtDNA复制提供所需的线粒体呼吸[97]，还通过稳定RCI减少基质中的ROS，防止mtDNA损伤、修复、缺失和突变，从而预防疾病。在肌肉中mitoSCI1+III2+IV1-4和mitoSCI1+III2占多数[17]，肌肉线粒体比肝脏线粒体含更多的RCI和RCIII亚基，更多的(18:2)4和22:6型CL和RCI驱动的丙酮酸/谷氨酸呼吸[100]。在非肌肉组织中，不同原因诱导的ROS初始增强导致mito SC紊乱[101]。在RISP(RCIII亚基)敲除导致的高氧化应激水平的小鼠梨状皮质中，FRCIII、mitoSCI1+III2+IV1-4和mitoSCI1+III2减少，当加入线粒体靶向抗氧化剂mitoTEMPO后得到改善，伴随着FRCI活性、胞质谷胱甘肽过氧化物酶GPx1活性和HMW mitoSC升高[102]，提示mito SC组装受线粒体低氧化应激水平诱导。高氧化应激水平的主要作用是破坏mitoSC，从而形成更强的氧化应激和能量衰竭的恶性循环[103]，这可能对衰老或疾病表型的发展至关重要[104,105]。运动时轻度氧化应激使机体产生良好的适应性，细胞的低浓度ROS对信号分子、受体和酶具有刺激作用，而大量ROS则抑制酶活性，导致细胞凋亡或坏死[106]，这种现象称为毒物效应(hormesis)。骨骼肌可能由于衰老或运动引起的毒物效应[107]而得到全身的增强保护。mitoSC可能参与衰老肌肉线粒体毒物效应(mitohormesis)，因此其代偿性增加应该存在阈值。过去认为，线粒体对抗轻度氧化应激的是天然抗氧化系统，包括解耦联蛋白(uncoupling protein,UCP)和抗氧化酶系统，当线粒体受到ROS或4-羟基壬烯醛刺激时，UCP2/UCP3通过激活轻度解耦的反馈机制降低氧化损伤[108,109]。基于衰老骨骼肌、耐力运动介导的动物和老年人骨骼肌中mito SC的代偿性增加，推测mito SC也可能与UCP、抗氧化酶系统共同协调天然抗氧化系统。在HF[42]、心肌缺血[44]、2型糖尿病[45]、帕金森病[49]和癌症[18,47]等疾病条件下的mitoSC普遍降低和ROS普遍升高，可能与氧化应激水平超过mitoSC在线粒体毒物效应中的阈值后，mitoSC拆分，随后发生基因突变有关。耐力运动诱导mitoSC在骨骼肌中增加可能通过线粒体毒物效应对全身抗氧化起保护作用，在2型糖尿病、癌症、帕金森病、HF、缺血再灌注、mtDNA和nDNA突变等氧化应激和线粒体供能损伤所致相关疾病中起到一定预防或转归作用。mitoSC在调控线粒体动态平衡以及在衰老和疾病中的可能作用和机制值得关注[110]。
【参考文献】：
期刊论文
[1]人源COX7A2L基因型的鉴定及其对线粒体功能与超级复合体组装的影响[J]. 葛玲虹,李文娜,黄佳涛,吕建新. 中国细胞生物学学报. 2018(08)
本文编号：3331938
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