鼻病毒利用非结构蛋白2B诱导胞浆钙离子升高激发内质网应激机制研究

发布时间：2021-11-26 00:01

　　人鼻病毒（Human Rhinovirus,HRV）是引起人类感冒最重要的病原体之一。HRV可以引起约50%以上的上呼吸道感染,也是儿童急性下呼吸道感染的主要病原。HRV感染可以诱发儿童哮喘的急性加重,并且与慢性阻塞性肺病（chromic obstructive pulmonary disease,COPD）相关。内质网应激（endoplasmicreticulumstress,ERS）是当内质网出现一系列功能紊时细胞做出的适当性反应。内质网（endoplasmicreticulum,ER）是蛋白质正确折叠修饰的场所,也是钙的储存场所。当缺氧、蛋白错误折叠、钙失衡和感染发生时,ERS会激活未折叠蛋白反应（unfoldedproteinresponse,UPR）来降低细胞异常状态,从而保护细胞。有研究证明ERS在支气管哮喘中发挥重要作用,呼吸道平滑肌胞浆钙离子浓度的增加对气道高反应性和气道重塑有很大影响。为探讨HRV能否引起ERS及具体调控机制,本研究以人鼻病毒16型（HRV 16）和非结构蛋白2B为研究对象,探讨HRV 16及其2B蛋白引起ERS 标志性蛋白葡萄糖调节蛋白 78（glu... 

【文章来源】：中国疾病预防控制中心北京市

【文章页数】：107 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图２鼻病毒先天免疫信号通路??ＦＩＧ?２?Ｓｉｇｎａｌ?ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ?ｐａｔｈｗａｙｓ?ａｎｄ?ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｉｎｎａｔｅ?ｉｍｍｕｎｅ??

活化转录因子?６?（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ?ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ?ｆａｃｔｏｒ－６，ＡＴＦ６）是一种?ＩＩ?型跨??膜蛋白，含有６７０个氨基酸，约为９０ｋＤａ。正常状态下，ＡＴＦ６蛋白Ｃ端定??位于内质网，Ｎ端定位于胞衆。当发生内质网应激时（图３），ＡＴＦ６与??ＢＩＰ／ＧＲＰ７８分离，被转运至高尔基体，在Ｓ１Ｐ和Ｓ２Ｐ蛋白酶作用下［３９］，ＡＴＦ６??从Ｎ端切割成５０ｋＤａ具有活性的转录因子ｐ５０ＡＴＦ６，然后转移至细胞核，??诱导ＥＲＳ和ＥＲＡＤ相关基因的转录，包括内质网分子伴侣分子、Ｃ／ＥＢＰ同??源蛋白（Ｃ／ＥＢＰ－ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＨＯＰ）、内质网甘露糖苷酶１样蛋白（ＥＲ??ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ?ｅｎｈａｎｃｅｒ，ｍａｎｎｏｓｉｄａｓｅ?ａｌｐｈａ－ｌｉｋｅ?１，ＥＤＥＭ１）、Ｘ?盒结合蛋白?１?（Ｘ－??ｂｏｘ?ｂｉｎｄｉｎｇ?ｐｒｏｔｅｉｎ?１，?ＸＢＰ１）?〇??＾?ｎｌｏｌｔｌｃｄ?Ｉ＇ｒＭｌｒｔｉｕ??＇Ｖ?ｅｌＫ２ａ?Ａｌ?｜?Ｒ＼Ｆ２?ｖ．??Ｉ?ｉ?＼??ｉ?＾?々满ｍ?、Ｂｐ｜＂?，ｋｋ?、＇、ｍ??ＡＴＴ４?Ｉ??▼?（＞〇ｉ＜ｎ?？?？??ＳｔＫＢ?＼ＢＰ?“?ＪＮＫ??Ｐ－Ｊ?Ｉ??ＣＨ〇Ｐ?ＮＦ－Ｂ?ＡＰ

ＥＲ和／或其它相关膜性细胞器。事实上，多种ＲＮＡ病毒的复制与ＥＲ密切??相关，并且发现在感染的细胞中引起ＥＲＳ。ＥＲＳ激发调节多种信号传导途径，??引起包括炎症反应、先天免疫反应等（图５），从而构成宿主－病毒相互作用??的主要方面。病毒ｖｉｒｏｐｏｒｉｎ首先在ＲＮＡ病毒发现，如小核糖核酸病毒中的??非结构蛋白２Ｂ?（Ｐ２Ｂ）?［５９］和甲型流感病毒ＯｎｆｌｕｅｎｚａＡｖｉｒｕｓ，ＩＡＶ）的基质??蛋白２?（Ｍ２）?［６０］。随后发现在其他ＲＮＡ病毒和一些ＤＮＡ病毒中也编码??ｖｉｒｏｐｏｒｉｎ，如丙型肝炎病毒（ｈｅｐａｔｉｔｉｓＣ?ｖｉｒｕｓ，ＨＣＶ）ｐ７蛋白，轮状病毒的非??结构蛋白４?（ＮＳＰ４）和ＪＣ多瘤病毒中的ａｇｎｏｐｒｏｔｅｉｎ蛋白［６１］。严重急性呼??吸综合征冠状病毒（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）的Ｅ蛋白和３ａ蛋白质也具有ｖｉｒｏｐｏｒｉｎ的??特征。ｖｉｒｏｐｏｒｉｎ形成的离子通道可以改变细胞销稳态，导致细胞质内钙离子??浓度升高，从而导致自噬诱导和钙依赖性细胞凋亡途径被激活。另一方面，??内质网内的钙离子浓度下降，降低了?ＥＲ的蛋白折叠能力，从而导致了?ＥＲＳ??的产生。由ｖｉｒｏｐｏｒｉｎ诱发的内质网应激也可能导致膜结构


本文编号：3519040