STVNa对急性局灶性大鼠脑缺血的保护作用及机制研究

发布时间：2018-02-24 06:45

  本文关键词： 脑缺血/再灌注损伤 STVNa 神经保护 炎症抑制　出处：《华南理工大学》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：脑缺血是当前死亡率最高的三大疾病之一。脑缺血的治疗主要包括溶栓治疗和神经保护治疗。目前临床上的治疗药物有限,使用最为广泛的是溶栓剂rt-PA,但是它的保护时间窗大约为4.5h,同时溶栓会造成再复灌损伤。因此,迫切需要开发适合临床需要的神经保护剂。虽然有研究报道了异甜菊醇对大鼠脑缺血再灌注损伤具有的保护作用,但是其给药方式为预防给药,同时评价药物脑保护作用的标准存在不足。并且STVNa对已造成急性脑缺血损伤的部位是否仍有神经保护作用及其作用机制仍是不明确的。在本研究中,研究的对象是STVNa,它是异甜菊醇的一种可注射型钠盐,更符合临床给药的要求。本课题通过建立大鼠急性局灶性脑缺血模型,探讨了STVNa对缺血再复灌损伤的神经保护作用,另外通过构建体外缺氧葡萄糖剥夺再复灌模型以及小胶质细胞体外神经炎症模型,探讨了STVNa的神经保护的作用机理,主要内容如下:1.通过建立稳定的大鼠急性局灶性缺血再灌注模型,着重研究了STVNa对大鼠急性局灶性缺血再灌注损伤保护的量效关系,并对临床意义重大的保护时间窗和大鼠脑永久缺血模型的保护作用也做了初步探索。量效关系实验结果发现脑缺血1h后静脉滴注给予5、10、20 mg/kg STVNa后,脑梗塞体积和行为学较溶剂组有显著差异(P0.05),其中以10 mg/kg STVNa最为有效(P0.01),比溶剂组的梗塞体积减少了45%。通过对组织学的分析,发现和溶剂组比较10 mg/kg STVNa可明显改善由缺血再复灌损伤所造成的神经元损伤及抑制神经细胞的凋亡。另外还发现了10 mg/kg的STVNa可明显抑制缺血复灌损伤造成的脑水肿和血脑屏障通透性的增加。在时间窗的实验研究中,发现在缺血后6小时静脉滴注给予10 mg/kg STVNa仍然具有保护作用。在大鼠永久缺血实验研究表明,永久缺血4小时后给予10 mg/kg STVNa,相比于溶剂组的脑梗塞体积和行为学较溶剂组都显著下降。由上述结果可以推算,STVNa的保护时间范围大概在缺血后4~6h。2.通过SH-SY5Y神经元细胞的体外缺氧无糖再复灌模型,研究了STVNa对神经保护的作用的初步机制。结果表明,10h缺氧无糖24h再复灌模型可造成SH-SY5Y细胞的活性明显下降,而给予10μM STVNa后SH-SY5Y细胞的活性和模型组相比显著提升;采用Hoechst33342/PI双染色发现10μM STVNa给药组的细胞凋亡和模型组相比明显得到抑制,同时STVNa可提高抗凋亡因子BCl-2的表达,维持线粒体膜电位,从而发挥抑制神经元凋亡的作用。另外通过LPS诱导体外BV-2小胶质细胞神经炎症模型来研究STVNa抗炎作用,研究表明10μM STVNa可明显抑制小胶质细胞NO、TNF-α、IL-1β的释放和TNF-α、IL-1β的mRNA的表达。结论:STVNa对大鼠急性局灶性脑缺血具有明显的保护作用,其保护机理可能是通过增加神经元抗凋亡因子的表达,保护线粒体的损伤,并通过抑制小胶质细胞诱发的炎症反应,从而缓解脑水肿和保护血脑屏障,最终从抗凋亡和抑制炎症反应两个方面来发挥其神经保护的功能。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：华南理工大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R743.3

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本文编号：1529275