当前脓毒症研究的思考

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Med J Chin PLA, Vol. 37, No. 11, November 1, 2012 　1011

?院士论坛? 当前脓毒症研究的思考
王正国
王正国，中国工程院院士，现任国际交通医学学会候任主席，亚洲创伤学会主席，全军医学 科学技术委员会副主任委员，第三军医大学野战外科研究所研究员。我国冲击伤、创伤弹道学、 交通医学研究的主

要创始人之一，国家重点学科“野战外科学”学术带头人，国家创伤项目 973 首席科学家。致力于战创伤研究 50 余年，取得了一批国际先进的重大科研成果，为我国战创伤医 学的发展作出了卓越贡献。以第一作者发表论文260余篇，先后编著、主编专著36部，参编专著10 余部。获首批军内专业技术重大贡献奖 (1996 年 ) ，香港何梁 · 何利基金医学科学技术奖 (1997 年 ) ， 美国 Michael DeBakey 国际军医奖 (1998 年 ) ，陈嘉庚医学科学奖 (2000 年 ) ，国际交通医学重大成就 奖(2000年)，光华工程科技奖(2002年)，“十五”全军后勤重大科技成果奖(2005年)，重庆市科技 突出贡献奖 (2007 年 ) 和吴阶平医学奖 (2009 年 ) 。被评为全国优秀共产党员、重庆直辖 10 年建设功 臣。荣立一等功1次。当选《科学中国人》2009年度人物。 [摘要] 　脓毒症是严重烧创伤后的常见并发症和主要致死原因之一。尽管近年来抗生素治疗取得了新的进展，但 脓毒症病死率仍呈现不断上升的趋势，由其导致的死亡已超过前列腺癌、乳腺癌和艾滋病的总和，成为威胁人类健康 的严重病症之一。本文介绍目前国际上公认的有关脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的定义、诊断与治疗现状，指出 脓毒症研究不仅要在发病机制和诊治上下工夫，还应更多地注重预防，从人体与致病因子间的相互作用和动态平衡方 面寻找切入点。脓毒症防治的新策略应着眼于如何使强毒性感染因子变为无毒或弱毒性致病因子；在深入了解微生物 生物学特性及其抗药性机制的基础上，研究如何使其失去保护机制，增加对药物的敏感性。 [关键词]　脓毒症；致病因子 [中图分类号]　R631 [文献标志码]　A [文章编号]　0577-7402(2012)11-1011-04

Viewpoint on the current status of researches on sepsis WANG Zheng-guo
Research Institute for Field Surgery, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400042, China [Abstract] 　 Sepsis is a common complication after severe trauma and burn, and also one of the main causes of death. Recently, although some new progresses were seen in antibiotic therapy, the mortality of sepsis is still on the rise, and the death rate as a result of sepsis is higher than a total of that of prostate cancer, breast cancer and AIDS. Therefore, sepsis has obviously become one of the serious ailments threatening human health. The present paper introduced the international definition of sepsis, severe sepsis and septic shock, the current researches on diagnosis and therapy, and proposed that we should not only pay attention to pathogenesis and treatment, but also to sepsis prevention in sepsis researches, and we should try to find out the breakthrough in the interaction and dynamic balance between human being and pathogenic factors. Researches on the strategies to revert strong toxicity of infectious agents to non-toxic or weak pathogenic factors, and to conduct further research concerning biological characteristics of microorganisms and mechanism of drug resistance in order to render them to lose the drug resistance ability, or to increase its sensitivity to the drugs. The above suggested approaches might form the future strategies for preventing and controlling sepsis. [Key words]　sepsis; pathogenic factor

脓毒症(sepsis)是严重创伤、烧伤后的常见并发症和主要死亡原因之一。由创伤导致的脓毒症和多器官 功能衰竭(MODS)在重症监护室(ICU)内的病死率高达60%[1-4]。近年来脓毒症的病死率呈不断上升的趋势， 已从 1980 年的 4.2/10 万人上升到 1992 年的 7.7/10 万人， 12 年间增加了 83% [3]。国外流行病学调查显示，脓毒 症的病死率已超过心肌梗死 [5]。全球每年有超过 1800 万严重脓毒症 (severe sepsis) 患者，且以每年 1.5% 的速
[作者单位]　400042　重庆　第三军医大学大坪医院野战外科研究所(王正国)

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度递增[5]。据估计，我国每年有300万脓毒症患者，死于脓毒症者约100万人[5]。 显然，脓毒症已成为威胁人类健康的重要病症之一，其导致的死亡人数超过了前列腺癌、乳腺癌和艾 滋病的总和。为此，全球脓毒症联盟(global sepsis alliance，GSA)于2012年将每年的9月13日定为“世界脓毒 症日”(world sepsis day，WSD)，全球40多个国家参加了相关活动。我国病理生理学会危重医学专业委员会 等 8 个学术组织于 2012 年 9 月 13 日在北京联合召开了“世界脓毒症日”的中国启动仪式，并在大会上签署了 《世界脓毒症宣言》，力争到2020年达成下列5项关键目标：①脓毒症发生率下降20%；②实施并完善早期 诊断和标准化急救处理策略，进一步提升公众及专业人员对脓毒症的了解和认识；③力争将儿童和成人脓 毒症患者的存活率较 2012 年提升 10% ；④所有脓毒症患者都能得到最适当的康复训练；⑤建立起全球及地 区性的脓毒症注册管理系统。 1　脓毒症的定义 1.1　脓毒症　是指由感染引起的全身炎症反应综合征(SIRS)，证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。脓毒 症本质上是由感染引起的一种临床综合征，而非独立的疾病，其标准包括下列 2 项或 2 项以上体征：①体温 ＞ 38 ℃ 或＜ 36 ℃ ；②心率＞ 90 次 /min ；③呼吸频率＞ 20 次 /min 或 PaCO 2＜ 32mmHg(4.27kPa) ；④外周血白细 胞计数＞12×109/L或＜4×109/L，或未成熟细胞＞0.1。脓毒症血培养阳性者(菌血症)占32%～45%；约26% 的菌血症者体温正常，不一定是脓毒症[3,5-6]。 2001年欧美多家医院联合召开了脓毒症定义及诊断标准研讨会，对1991年制订的诊断标准作了重要修 订，在强调感染的基础上，从全身临床表现、炎症指标、血流动力学、器官功能不全和组织灌注五个方 面制订了新的标准 [7]。解放军总医院第一附属医院根据烧伤研究和实践，对上述标准进行了部分修正，形 成了烧伤脓毒症诊断标准，凡临床上具有细菌学证据或高度可疑的感染，，并符合以下 4 条中的 2 条，外加第 5 条中任何一项即可诊断为烧伤脓毒症：①体温＞ 39 ℃ 或＜ 35.5 ℃ ，持续 3d 以上；②心率＞ 120 次 /min ；③ 白细胞计数＞ 12.0 × 10 9/L 或＜ 4.0 × 10 9/L ，其中中性粒细胞＞ 0.8 或幼稚粒细胞＞ 0.1 ；④呼吸频率＞ 28 次 / min ；⑤临床症状和体征：精神抑郁、烦躁或谵语；腹胀、腹泻或消化道出血；舌质绛红、毛刺、干而少 津[5]。 由上述资料可见，脓毒症和SIRS在性质和临床表现上基本一致，只是致病因素不同。脓毒症也是由于 机体过度炎症反应或炎症失控所致，并非细菌或毒素直接作用的结果。肠黏膜屏障功能破坏，肠道菌群生 态失调和机体免疫功能下降，会导致肠道细菌位移 / 内毒素血症。因此，肠道因素在脓毒症发生、发展中 具有重要作用。 1.2　严重脓毒症　指脓毒症伴有器官功能障碍、灌注不良或低血压[6]。 1 . 3 　 脓 毒 性 休 克 (se p t i c s h o c k) 　 指 严 重 脓 毒 症 患 者 给 予 足 量 液 体 复 苏 仍 无 法 纠 正 持 续 性 低 血 压 (＜90mmHg)，常伴有低灌注状态(包括乳酸酸中毒、少尿或急性意识改变等)或器官功能障碍[6]。 以上标准只有程度上的差别，并无本质区别，由于都是非特异性的临床表现，医生在实际掌握时仍可 能有不一致的情况存在。 2　脓毒症的治疗 全球脓毒症联盟执行董事Konrad Reinhart 教授指出:“迅速启动简单、及时的医疗干预可降低一半的死 亡风险。早期脓毒症不仅花费不高，而且可减少患者住院及重症监护的天数。不幸的是，大多数脓毒症仍 被忽视，无法得到及时确诊”。 2003 年，参与拯救脓毒症战役 (surviving sepsis campaign ， SSC) 行动的几十位专家复习了近十年的有关 文献后提出了权威性的脓毒症治疗建议[3]，在此简要介绍如下。 2.1 　早期目标治疗　急诊室快速输液 (500ml/30min) 直至中心静脉压 (CVP) 达 8 ～ 12mmHg ；维持平均动脉 压 (MAP) ＞ 65mmHg ，低血压时给予血管加压剂； MAP ＞ 90mmHg 时给予血管扩张剂；维持尿量＞ 0.5ml/ (kg·h)。 2.2 　低潮气量通气　采用生理低限的潮气量对气道压力进行控制，同时通过调整呼吸频率控制 PaCO 2，这 样做不但能实现血气正常化的目标，而且能缩短通气时间并改善预后，避免过高机械通气造成的肺损伤。 2.3 　中等量糖皮质激素治疗　对脓毒性休克患者给予短程和大剂量糖皮质激素冲击治疗并不能降低病死 率，还可能诱发高血糖、应激性溃疡等并发症，但给予中等剂量的糖皮质激素不会引发免疫系统的强烈抑

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制 ( 如感染加重 ) ，也未发现有诱发胃肠道出血和高血糖等不良反应。盐皮质激素对脓毒症也有治疗作用， 因脓毒症患者盐皮质激素不足较糖皮质激素的缺乏更为严重。 SSC 专家强调，研究只证明中等剂量糖皮质 激素对脓毒性休克有效，并非证明对非休克状态的脓毒症也有效，所以需要严格掌握适应证。在血压不能 维持正常或脉压缩小50%、2h尿量小于1ml/(kg·h)时，应积极应用肾上腺皮质激素[6]。 2.4　控制血糖　伴有高血糖症的脓毒症患者常同时有胰岛素样生长因子结合蛋白-1(insulin-like growth factor binding protein 1 ， ILGGFBP-1) 的升高，提示胰岛素分泌不足和胰岛素 β 细胞功能缺陷。业已证明，血糖水 平是脓毒症预后的独立影响因素，血糖每增加2.8mmol/L(50mg/dl)，死亡风险增加75%。SSC推荐血糖值控 制在 8.3mmol/L 可降低脓毒症病死率，操作上亦较安全。生理性血糖浓度未必最好，因为应激性高血糖能 为无糖储备的细胞提供足够能量，提高机体抵抗力。 脓毒症和脓毒性休克患者普遍存在胰岛素抵抗 (insulin resi stance) ，在脓毒症中高血糖和胰岛素 抵抗发生率可高达 75% [8] 。 Berghe 等 [9] 发现增强胰岛素治疗 (intensive insulin therapy) 使血糖水平维持在 3.9 ～ 6.1mmol/L ，比传统治疗维持在 9.9 ～ 11.1mmol/L 能更有效地降低脓毒症发生率和死亡率。增强胰岛素 治疗使脓毒症的发生率降低了46%。 2.5 　人体活化蛋白 C(human activated protein C) 　已证明重组的人体活化蛋白 C 药物 Drotrecogin α 可使脓毒 症总体绝对病死率降低 6.1% ，相对病死率降低 19.8% ，其作用为有效抗凝血、促纤溶和抗炎，该药的副作 用是出血，发生率2.8%～3.5%，故有学者建议在国际化标准比值(INR)＞3、血小板＜30×109/L时慎用或禁 用。此外，该药较为昂贵。 2.6 　抗炎与促炎　严重创伤可诱发初期的炎症反应，内毒素 [10-11]、外毒素、细菌等在机体脓毒症反应中 均可起到触发剂的作用，可刺激 TNF- α 、 IL-1 等细胞因子迅速合成及释放。这些“早期”炎症介质曾被认 为是致死的核心因子，但抗炎治疗亦未取得明显效果。后来发现出现较晚且持续时间较长的促炎因子高 迁移率族蛋白 1(high mobility group box-1 protein， HMGB-1) [12-15]参与了脓毒症的病理生理过程。 Toll 样受体 2(Toll-like receptor 2，TLR2)作为一种重要跨膜信号转导受体参与了脓毒症的发病过程[16]。姚咏明等[13]研究 发现，严重腹腔感染后组织 HMGB-1 可显著促进促炎因子 TLR2 mRNA 的表达，应用 HMGB-1 合成抑制剂正 丁酸钠干预有助于调节致炎 / 抗炎反应平衡。该作者还发现，给予正丁酸钠治疗24h ，肺、肾组织促炎因子 TNF- α 蛋白表达显著降低，而肝、肺、肾组织抗炎因子 IL-10 水平则呈现不同程度的升高，表明 HMGB-1 合 成抑制剂对维持内环境稳定有一定作用。 2.7　抗生素　全身应用时，应经静脉采用降阶梯治疗的方式联合应用2种以上的抗生素，口服或鼻饲庆大霉 素合并甲硝唑用于胃肠道局部灭菌。尽量减少广谱抗生素的应用以防产生耐药性。一旦确定致病菌，应使 用单一抗生素。假单胞菌属感染或中性粒细胞减少的重症脓毒症和脓毒性休克时，宜联合使用抗生素[8]。 3　几点思考 近年来，研究人员在整体、器官、细胞、分子等不同水平研究和阐明脓毒症的发生机制，研制并试用 了多种新药，提出了一些新的防治措施，使脓毒症的基础和临床研究取得了巨大进展。但是，如前所述， 脓毒症的发病率和病死率并未因这些进步而有所降低。这种情况迫使我们进行深层次的思考。 近年来， SARS 病毒、禽流感病毒等肉眼不可见的微生物给人类社会造成了极大影响，说明人类在与 致病因子的斗争中并非总占上风，而是常打败仗。脓毒症并非独立的疾病，是感染因子进入体内后与机体 “斗争”的结果，是机体对感染因子的全身性反应，是机体在感染因子入侵后的一系列保护性反应，但反 应过度或不足，都会导致病症出现。从总体上说，只要有人类，其周围生存环境中就会存在各种致病因 子，包括可引起脓毒症的各种感染因子，这些因子不会因医学进步而完全消灭。 在机体抵抗力强，遭受外界打击未发生体表损伤时，除非剂量特别大、毒性极强，致病因子一般无法 攻破人类的防御屏障，相反，在经受严重打击 ( 如严重创伤、烧伤、休克等 ) 时，感染因子则乘虚而入，兴 风作浪，进而致病。 为此，我们应设计新的策略，不仅在发病机制的研究和疾病诊治上下工夫，还应更多注意脓毒症的预 防，从人和致病因子间的相互作用和动态平衡方面来找寻切入点。例如，把重点放在创面或胃肠道功能保 护上，从源头上遏制感染因子的作用。 另一种思考方向是，一些平时不致病的条件病原菌 (opportunistic bacteria) 在机体抵抗力降低时可变为 致病菌，例如原来毒性不强的冠状病毒突然变成具有致死性的感染源导致了 SARS 的流行，那么我们能否

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反过来研究如何使原来毒性强的感染因子变为无毒或弱毒的致病因子？ 细菌的抗药性是微生物战胜人类的另一法宝，我们能否进一步研究微生物的生物学特性和抗药性机 制，使微生物失去保护机制，或者增加其对药物的敏感性？ 微生物对湿热、弱碱、电磁等理化环境有一定的适应限度，我们能否找出人能接受而微生物不能接受 的“理化环境”以遏制其致病作用？ 总之，在攻克脓毒症方面，做到知己知彼，深入了解致病菌的各种生物学特点、致病因素和发病机 制，就有可能进一步采取拮抗措施，达到防治脓毒症的最终目的。
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(责任编辑：李恩江)



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