16慢性创面愈合的细胞治疗

发布时间：2017-01-03 15:20

本文关键词：慢性创面愈合的细胞治疗，由笔耕文化传播整理发布。

中国组织工程研究第17卷第46期2013–11–；ChineseJournalofTissueEn；.org；doi:10.3969/j.issn.2095-；严龙宗，陈斌.慢性创面愈合的细胞治疗[J].中国；慢性创面愈合的细胞治疗****★；严龙宗，陈斌(昆明医科大学第二附属医院烧伤科，云；文章亮点：；1此问题的已知信息：细胞治疗为一种新的创面治疗方；2文

中国组织工程研究第17卷第46期 2013–11–12出版

Chinese Journal of Tissue Engineering Research November 12, 2013 Vol.17, No.46

.org

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.46.019 []

严龙宗，陈斌. 慢性创面愈合的细胞治疗[J].中国组织工程研究，2013，17(46):8096-8101.

慢性创面愈合的细胞治疗****★

严龙宗，陈斌(昆明医科大学第二附属医院烧伤科，云南省烧伤研究所，云南省昆明市 650101)

文章亮点：

1 此问题的已知信息：细胞治疗为一种新的创面治疗方法，目前已有大量用于治疗慢性创面的细胞，其临床价值得到肯定，但不同的细胞来源及其在慢性创面与愈合中的作用及临床应用仍是目前研究的热点。

2 文章增加的新信息：对慢性创面的愈合机制、目前用于治疗慢性创面的常见细胞以及细胞治疗慢性创面的机制做一综述。

3 提供临床借鉴的价值：作者正在进行慢性创面的愈合机制及细胞治疗在慢性创面中的应用的研究，通过相关研究，希望为烧创伤以及诸如糖尿病足、压疮等急慢性创面应用细胞治疗起到文献复习、理论参考的作用。关键词：

组织构建；组织构建综述；慢性创面；糖尿病足；创面愈合；细胞治疗；细胞因子；创伤修复；国家自然科学基金主题词：

皮肤；皮肤溃疡；慢性病；糖尿病足；细胞因子类；组织疗法；干细胞因子基金资助：

国家自然科学基金项目(30660191；81160238)**；云南省科技计划项目联合专项(2011FB189)*；云南省卫生厅科技计划项目(2010NS062)*。

严龙宗★，男，1985年生，云南省曲靖市人，汉族，昆明医科大学在读硕士，主要从事烧伤外科及创伤修复的研究。

ylzspace@outlook.com

通讯作者：陈斌，博士，副主任医师，昆明医科大学第二附属医院烧伤科、云南省烧伤研究所，云南省烧伤研究所，云南省昆明市 650101

tshenbin@hotmail.com

中图分类号:R318 文献标识码:A 文章编号:2095-4344 (2013)46-08096-06 修回日期：2013-09-11 (201308097/D?Y)

摘要

背景：慢性创面也称难愈性创面，可严重影响患者的生存质量并增加患者经济及社会医疗资源负担。细胞治疗作为一种新的创面治疗方法，在慢性创面的修复中已日益受到重视。

目的：对目前慢性创面的愈合机制及细胞治疗的研究进展做一综述，旨在为临床慢性创面治疗及开展相关研究提供参考。

方法：分别以“难愈性创面、糖尿病足、创面愈合、细胞治疗”和“non-healing wounds、diabetic foot ulcer、wound healing、cell therapy”为关键词进行检索，CNKI数据库的检索时限为2005至2012年，PubMed数据库的检索时限为1995至2012年，西文生物医学期刊文献数据的检索时限为2000至2012年，检索内容为慢性创面的难愈机制以及细胞治疗在慢性创面愈合中的应用。保留符合纳入标准的42篇文献进行总结分析。

结果与结论：创面愈合是多种细胞、细胞外基质及细胞因子等共同参与并高度协调、调控的复杂生物学过程。而难愈创面的愈合延迟严重影响患者的生活质量并增加了经济负担。目前有很多方法用于创面修复，如局部高压氧治疗、外科手术处理、各种生长因子、中药、细胞治疗等，其中细胞治疗由于几乎没有创伤、可通过投递到创面的细胞分泌创伤修复所需的生长因子、细胞因子并通过信号传导而参与到创伤修复全过程、发挥接近正常修复功能而备受人们关注。目前用于治疗慢性创面的细胞主要有骨髓干细胞、骨髓间充质干细胞、脐血干细胞、外周血干细胞、表皮干细胞、皮肤源祖细胞、脂肪干细胞、成纤维细胞、血小板等。

Cell therapy of chronic wound healing

Yan Long-zong, Chen Bin (Department of Burn, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Burn Institute of Yunnan Province, Kunming 650101, Yunnan Province, China)

Yan Long-zong★, Studying for master’s degree, Department of Burn, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Burn Institute of Yunnan Province, Kunming 650101, Yunnan Province, China

ylzspace@outlook.com

Corresponding author: Chen Bin, M.D., Associate chief physician, Department of Burn, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Burn Institute of Yunnan Province, Kunming 650101, Yunnan Province, China tshenbin@hotmail.com

Accepted: 2013-09-11

Abstract

BACKGROUND: The chronic wounds, also called non-heading wounds, can seriously affect the quality of life of

patients and has brought heavy burden to patients, as well as health care professionals. Cell therapy is a new method for promoting wound healing and plays an important role in the repair of chronic wounds.

OBJECTIVE: To summarize the progress of researches on the chronic wound healing mechanism and cell

therapy, and to provide evidences for the clinical management of chronic wounds and relative basic researches. METHODS: A computer search of CNKI database from 2005 to 2012, PubMed database from 1995 to 2012 and Foreign Medical Journal Full-Text Service database from 2000 to 2012 was performed using “non-healing wounds, diabetic foot ulcer, wound healing, cell therapy” in Chinese and English as the key words to retrieve articles about chronic wound healing mechanism and the application of cell therapy. Totally, 42 articles meeting the inclusive criteria were included in result analysis。

RESULTS AND CONCLUSION: The wound healing is a complex biological process, involving multiple cell types, extracellular matrix and cytokine factors. The delayed healing of refractory wound seriously affects the quality of life of

8096

P.O. Box 1200, Shenyang 110004

严龙宗，等. 慢性创面愈合的细胞治疗

.org

patients and has brought heavy economic burden to patients. At present, many methods have been employed to promote wound repair, such as local hyperbaric oxygen therapy, surgical treatment, herbal Chinese medicine, application of various growth factors, cell therapy and gene therapy. Cell therapy is noninvasive and those delivered cells can adapt to their

environment, are able to release growth factors and cytokines, and more importantly, are able to deliver the growth factors for the wound healing process due to cell signaling capabilities. Currently, cells used for the treatment of chronic wound cells mainly include bone marrow stem cells, bone marrow-derived mesenchymal stem cells, cord blood stem cells, peripheral blood stem cells, epidermal stem cells, skin-derived progenitor cells, adipose stem cells, fibroblasts and platelets.

Subject headings: skin; skin ulcer; chronic disease; diabetic foot; cytokines; tissue therapy; stem cell factor

Funding: the National Natural Science Foundation of China, No. 30660191*, 81160238*; Science and Technology Planning Project of Yunnan Province, No. 2011FB189*; grant from Health Department of Yunnan Province, No. 2010NS062*

Yan LZ, Chen B. Cell therapy of chronic wound healing. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2013;17(46):8096-8101.

0 引言 Introduction

创面愈合是多种细胞、细胞外基质及细胞因子等共同参与并高度协调、调控的复杂生物学过程。缺血、局部受压、糖尿病足溃疡等因素造成的慢性创面在愈合过程、愈合时间以及愈合效果等方面均与正常创面有诸多不同，已成为临床亟待解决的问题并受到国内外学者的高度重视。伴随人口老龄化以及全球范围内糖尿病、肥胖的增加，慢性创面(也称为难愈性创面)的发病率也日益增高，在很大程度上影响了患者的生存质量并加重了患者经济及社会医疗资源负担[1]，因此其研究与治疗已成为创伤修复领域的热点问题之一。近年来，细胞治疗在慢性创面中的治疗中备受人们关注，并已取得了一定进展。

1 资料和方法 Data and methods

1.1 资料来源由第一作者在2013年3月分别以“难愈性创面、糖尿病足、创面愈合、细胞治疗”和“non-healing wounds、diabetic foot ulcer、wound healing、cell therapy”为关键词进行检索，CNKI数据库的检索时限为2005至2012年，PubMed数据库的检索时限为1995至2012年，西文生物医学期刊文献数据的检索时限为2000至2012年。

纳入标准：文章所述内容与细胞治疗在慢性创面修复中的应用有关。

排除标准：重复性研究。

1.2 数据的提取计算机初检得到53篇文献，排除因研究目的与本文无关及内容重复的研究26篇，并从文献中引用文献二次检索出15篇文献，共保留42篇文献归纳总结。

2 结果 Results 2.1 慢性创面

2.1.1 慢性创面的定义慢性创面，也称为难愈性创

ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH

面，以较长的异常炎症反应过程和创面愈合受阻为特

征，其定义尚无统一的标准。有学者将创面修复过程中炎症反应、增殖、重塑过程延迟的创面称为慢性创面，也有将具有潜在病因(如压疮、静脉曲张性溃疡和糖尿病溃疡)的特殊类型的创面作为慢性创面的例子来阐述[2]。而目前多将慢性创面定义为持续存在3个月以上，无法通过有序而及时的修复过程使组织恢复解剖和功能完整性的创面[3]。

2.1.2 创面愈合的过程及调控机制创面愈合大致可分为4个渐次发生而又相互重叠的过程，即止血(hemostasis)、炎症反应(Inflammation)、增殖(proliferation)、重塑(remodeling)[3]。不同细胞和细胞因子、炎症递质参与了创面愈合的各个过程。止血阶段主要由血小板、纤维蛋白完成，炎症反应阶段主要由中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞参与，增殖期主要由成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞及胶原完成，重塑期主要是胶原纤维的收缩及瘢痕形成[4-5]。而各种细胞的功能复杂而又不尽相同，如中性粒细胞及巨噬细胞发挥清除异物、细胞碎片及细菌的作用，并合成和分泌细胞因子参与创面修复；巨噬细胞及内皮细胞合成成纤维细胞生长因子2、角质形成细胞合成血管内皮生长因子参与血管新生[6]。但创面愈合并不是由一种细胞或细胞因子独自完成的过程，而是多种细胞及细胞因子参与的复杂的生物学过程，是炎性细胞、角质形成细胞、成纤维细胞和内皮细胞等及其所合成的各种生长因子协同作用完成的。

皮肤伤口愈合有3个主要机制：上皮形成、伤口收缩和细胞外基质沉积。机体全身状况、局部血供、细胞迁移及增殖、各种生长因子的水平及功能活性等都可影响创面愈合的进程。在这些因素中各种生长因子扮演着较为重要的角色。许多生长因子(如血小板源性生长因子、转化生长因子α和β、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和胰岛素样生长因子1)协同参与创面修复。如表皮生长因子可促进细胞增殖；转化生长因子β可抑制蛋白酶活性、促进蛋白酶抑制剂的表达、诱导其他细胞因子(如血小板源性生

8097

严龙宗，等. 慢性创面愈合的细胞治疗

.org

长因子、结缔组织生长因子等)的表达[7]，还具有调控成纤维细胞合成基质蛋白的功能；血小板源性生长因子也可调控成纤维细胞的功能(如增殖、胶原蛋白酶的表达)[8]。这些研究成果为临床应用细胞或细胞因子来处理创面提供了理论依据。

2.1.3 慢性创面的形成机制根据慢性创面的主要发病因素，可将其分为非糖尿病慢性创面及糖尿病难愈创面，其形成机制也有所不同。对创面难愈机制的充分了解有利于对其治疗方法的研究。

非糖尿病慢性创面的难愈机制：细胞表型改变、衰老的间充质细胞充满皮肤真皮层、角质形成细胞减少、成纤维细胞减少(可能通过细胞凋亡)或其复制能力减退或消失，局部生长因子如表皮生长因子、角质细胞生长因子、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子浓度、稳定性及生物活性降低，局部基质金属蛋白酶活性、活性氧自由基及微生物污染增加等因素都与慢性创面的形成密切相关[9-10]。

基质金属蛋白酶可降解细胞外基质、抑制细胞增殖和血管化、参与创面异物的清除并为参与创面愈合细胞的迁移做准备，在愈合后期又参与瘢痕及组织重构，而金属蛋白酶类组织抑制剂可阻止基质金属蛋白酶对组织的破坏，两者间平衡的紊乱可能导致慢性创面的形成[11]。

除上述因素之外，创面缺氧也可能是创面难愈的另一个原因，Trengove等[12]学者研究发现创面渗液中较高的乳酸盐水平和较低的碳酸氢盐和葡萄糖水平，这提示在创面中存在缺氧状态，而且已有大量应用高压氧治疗创面并取得一定疗效的报道。

这些研究提示慢性创面的形成是多因素参与的复杂的生物学过程，涉及细胞、细胞因子、氧自由基、组织蛋白酶等因素的参与。

糖尿病难愈创面的形成机制：目前，糖尿病已成继肿瘤、心血管病变之后第3大严重威胁人类健康的慢性疾病[13]，在美国约有6%的人受其危害，其中25%的糖尿病患者受创面难愈的威胁。因慢性创面产生疼痛、功能受限及其它心理改变而影响患者生存质量[14]。神经病变、周围动脉闭塞性疾病、糖尿病骨关节病是糖尿病的常见并发症，这些并发症的发生都可

[15]

引起慢性创面的形成。

神经性溃疡和继发于神经病变的局部缺血所致的溃疡是糖尿病足溃疡的两种类型，，两者的主要区别在于有无局部缺血的存在[16]。糖尿病足溃疡或其他类型的慢性创面难以像正常创面那样有序的修复，内在因素(神经病变、血管问题和其他由于糖尿病所致的复杂的系统影响)和外在因素(创面感染、胼胝体形成、局部受压等)都在糖尿病慢性创面的形成中发挥了作用[4]。

8098

正常创面愈合过程(如血管化、肉芽组织增生、上皮形成以及重塑)所需的细胞和分子信号的缺失是糖尿病难愈创面形成的主要因素。此外，周围神经病变、外周循环损害、白细胞功能异常、蛋白酶平衡的紊乱及持续高血糖的存在可能与糖尿病创面难愈有密切关系[17]。Guo等[18]发现糖尿病状态下内皮祖细胞数量减少与周围血管病变密切相关，而糖尿病微循环改变所致的细胞生长环境的异常可使创伤局部血管化和血管重建受损。此外，糖尿病状态下成纤维细胞数量减少、异常生长因子表达、炎症过程延迟、糖基化蛋白增多及糖基化终末产物堆积等因素可影响创伤组织中骨髓源细胞的迁移和功能。而骨髓源性细胞中的内皮祖细胞可参与糖尿病创面血管的再生、造血干细胞则参与淋巴细胞/骨髓的分化，通过刺激炎性过程而促进创面修复和糖尿病创面的增殖，因此这

[19]

些因素可能与糖尿病创面的延迟愈合有关。

2.2 细胞治疗在慢性难愈创面中的应用临床处理慢性创面的方法很多，在抗感染、全身营养支持等基础治疗的前提下，诸如早期清创术以及清创术结合负压灌注引流、皮瓣移植术、皮片移植术、截趾截肢术等外科方法及术后高压氧治疗、各种生长因子的应用等措施均有利于慢性创面的修复。

细胞治疗在创面愈合中的应用始于1975年Green采用含培养的表皮细胞的复合表皮(composite epithelial autografts, CEA)治疗烧伤创面。此后，随细胞生物学、组织工程学的发展，细胞治疗在创面修复特别是慢性创面中的应用日益受到人们的关注。目前临床上用于创面修复的细胞主要有角脘细胞、成纤维细胞、胚胎干细胞、表皮干细胞、骨髓间充质干细胞、真皮多能干细胞、脂肪多能干细胞等[20]。虽然细胞治疗备受人们关注，但到目前为止细胞治疗促进慢性创面愈合的机制并未完全明确。

2.2.1 骨髓源性干细胞间充质干细胞和内皮祖细胞：由于伦理学的限制，目前细胞治疗的研究主要集中于成体干细胞或诱导型多能干细胞领域。通常认为成体干细胞可分3种：骨髓源性干细胞、循环血液干细胞或祖细胞及居于组织的干细胞。其中骨髓源性干细胞又可进一步分为骨髓间充质干细胞、造血干细胞

[21]

和多能祖细胞。

糖尿病创面愈合延迟与骨髓源性干细胞的募集、存活及增殖受损密切相关，局部治疗的目的在于促进内皮祖细胞的归巢及存活，从而促进糖尿病创面的修复[22]。骨髓源性细胞可通过促进细胞增殖、肉芽组织和新生血管形成、胶原合成、上皮形成及较早的组织学上的成熟而促进创面愈合[23]。

研究发现骨髓间充质干细胞不仅具有分化为肌细胞、神经细胞前体细胞、心肌细胞、脂肪细胞、成

P.O. Box 1200, Shenyang 110004

严龙宗，等. 慢性创面愈合的细胞治疗

.org

骨细胞和其他细胞的能力外，还可迁移至受损组织而发挥促进组织再生、分泌营养因子和细胞外基质的作用，同时可分化为成纤维细胞和角质形成细胞而直接参与创面愈合及皮肤附件的再生[21,24-25]，因而骨髓间充质干细胞具有很好的治疗潜力。

新生血管形成受损是糖尿病患者创面难愈的一个重要的临床问题，促进新生血管形成可改善糖尿病溃疡和难愈创面的愈合效果。Stepanovic等[26]学者通过在创面中注入小鼠造血祖细胞发现其可以促进创面中新生血管的形成，但新生血管的形成与创面修复并非同步出现，此外，仅有少量祖细胞迁移至创面，说明造血祖细胞促进创面修复的机制可能是间接通过其他机制而不是直接通过这些细胞的分化和集合。

骨髓源细胞在调节损伤的生理反应中扮演重要角色，Fiorina等[19]学者通过使用基质细胞衍生因子受体(CXCR4)来促进骨髓源细胞的动员和迁移至糖尿病小鼠创面，发现创面中外周循环血液干细胞数量明显增加并促进糖尿病创面的血管发生和细胞增殖，说明骨髓源细胞促进慢性创面愈合的机制可能与其促进创面血管发生及细胞增殖相关，但仍有待进一步研究。

2.2.2 循环血液干细胞或祖细胞外周血循环纤维细胞循环血液干细胞或祖细胞是成体干细胞中的一种，其包括不同的细胞类型，其中内皮祖细胞的研究较多。内皮祖细胞可改善外周缺血组织的血运、还可促使Schwann细胞及内皮细胞的增殖并减少细胞凋亡，可分泌白细胞介素、生长因子，如血管内皮生长因子、血小板源性生长因子、肝细胞生长因子等和趋化因子(粒细胞集落刺激因子)来加速血管化而促进创面愈合过程[21]。内皮祖细胞的这些生理特性为其应用于临床治疗慢性创面提供了理论依据。

此外，来源于外周血液的循环纤维细胞在创面修复中的作用亦引起了重视。有人认为，用于治疗糖尿病足的细胞应具有生成胶原的能力、较强的复制能力、募集其它细胞进入受损组织的能力，且使用后没有顽固并发症发生。而循环纤维细胞具有这些特性，且在转化生长因子β等的作用下可进一步分化为成纤维细胞和肌成纤维细胞[27]。

循环纤维细胞是循环血液干细胞或祖细胞来源的另一个与创伤修复有关的细胞。其在体内分化过程中逐渐失去表达造血系细胞标记(如CD11b、CD45)的能力，而表达间质细胞标记(如Col-I、α-SMA)的能力增加。其具有合成多种细胞外基质蛋白、细胞因子、收缩创面、促进新生血管形成的能力。其是成纤维细胞或肌成纤维细胞的前体细胞，在组织修复中可能具有重要作用。Kao等[28]发现外周血循环纤维细胞在糖尿病小鼠模型中可通过刺激真皮细胞及角质形成细

ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH

胞的增殖、上皮再生及血管新生而促进创面修复。此

外，循环纤维细胞还具有进一步分化为其它间充质细胞(如周细胞、脂肪细胞)的能力[29-30]。

2.2.3 脂肪干细胞脂肪间充质干细胞是一种具有自我更新与多向分化潜能的成体间充质干细胞，属于成体干细胞的一种，具有取材方便、来源充足等优点，被认为是可以替换骨髓间充质干细胞的成体干细胞而倍受青睐[31-32]。研究表明其可提高创面愈合速度，但对其促进创面修复的机制仍有待进一步研究。袁方等通过大鼠脂肪干细胞与人表皮角质形成细胞(HEKa)直接接触共培养，研究发现人表皮角质形成细胞迁移至创面的数量增加、细胞分裂速度增快，使刮伤后人表皮角质形成细胞创面愈合速度增快，提示脂肪间充质干细胞可能通过直接接触促进人表皮角质形成细胞的分裂增殖和迁移而参与损伤修复和提高创面愈合速度的机制[31]。

脂肪组织源性基质细胞可分化为脂肪、骨及软骨、骨骼肌、心肌、神经细胞、肝细胞、内皮细胞、造血细胞、上皮细胞等。但Maharlooei等[33]学者发现脂肪组织源性基质细胞不能增加糖尿病小鼠创面中胶原纤维的密度和血管密度(血管新生的一个指标)，从而指出其促进创面愈合的机制不是通过促进血管新生、胶原堆积和成纤维细胞增值，而可能与其抗炎和抗凋亡特性有关。

2.2.4 血小板国内外研究表明富血小板凝胶或富血小板血浆具有明显的促进创面修复的能力，且在临床中已有广泛应用。Saad Setta等[34]研究发现，利用富含血小板血浆治疗慢性糖尿病足溃疡的创面愈合时间明显少于利用含血小板较少血浆治疗的创面。陈海燕等[35]研究也发现，利用自体富血小板凝胶治疗糖尿病足溃疡在创面愈合率和愈合时间等方面明显优于常规方法组。

但对血小板促进创面愈合的机制仍有待进一步研究，近来国内外学者研究发现，在用血小板制品(如自体富血小板凝胶、自体血小板浓缩液等)治疗慢性创面中发现血小板可以释放血管内皮生长因子、表皮生长因子、血小板源性生长因子、成纤维细胞生长因子2、转移生长因子、胰岛素样生长因子1、血小板第四因子等[36-38]。而许多具有促进创面修复能力的生长因子被广泛用于临床，如血小板源性生长因子、表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、角质形成细胞生长因子2等。这提示血小板促进慢性创面愈合的机制可能与其释放各种生长因子有关。

但应用自体富含血小板血浆或血小板凝胶要求从患者体内抽取大量血液进行加工处理，而慢性创面患者一般健康状况较差且多有贫血等，这影响了富含血小板血浆或血小板凝胶的应用。为避免这一限制，

8099

严龙宗，等. 慢性创面愈合的细胞治疗

.org

Han等[39]发现血库新鲜浓缩血小板释放血小板源性生长因子的量与自体浓缩血小板相似，因此认为血库浓缩血小板(BBPC)同样具有促进糖尿病溃疡愈合的潜能。这为血小板在慢性创面愈合中的应用提供了新思路。

2.2.5 成纤维细胞组织成纤维细胞是间叶组织来源的一种细胞，在许多病理过程尤其是创伤修复中发挥重要作用。组织损伤后，成纤维细胞可分化为肌成纤维细胞，通过收缩创面、分泌细胞外基质蛋白和多种生长因子而参与创面修复[40]。Velander等[14]发现自体成纤维细胞可促进新生上皮形成，并指出成纤维细胞悬液不仅可以在高糖环境中存活而且对糖尿病猪创面的愈合有明显促进作用，认为可能的机制是通过外源性成纤维细胞悬液治疗增加了创面局部成纤维细胞的数量，从而增加胶原的分泌和蛋白合成。此外，研究已证实，成纤维细胞可通过分泌细胞因子、募集炎性细胞至创面，增加Ⅰ、Ⅲ型胶原、波形蛋白等细胞外基质蛋白合成而促进创伤组织的血管化进而参与创面修复[27]。 2.2.6 基因强化的细胞治疗近年来，随基因治疗技术的发展，通过各种基因转染的方法将某些生长因子或特定蛋白的编码基因导入细胞或组织而获得或增强其特定功能以促使创面愈合的研究备受人们关注[41]。有人通过基因转染获得表达特异蛋白而具有或增强特定生物学活性的细胞并将其用于创面的治疗，并已取得了一定进展。Hao等[42]证实通过创周皮下注射人血小板源性生长因子A和防御素2基因强化的骨髓间充质干细胞后，可以显著改善创面肉芽组织形成而加速放射性创面的愈合。

3 讨论 Discussion

慢性创面的形成与多种因素有关，如局部缺血、感染、损伤因素的持续存在、社会心理及精神因素、各种细胞及细胞因子的数量减少或功能异常、金属蛋白酶与金属蛋白酶抑制剂之间平衡的打破等。针对这些因素临床上提出了诸多处理慢性创面的方法，如高压氧治疗、抗感染、各种细胞因子的使用等，但到目前为止慢性创面的治疗仍是临床中有待解决的一个难题。

细胞治疗作为一种新的治疗慢性创面的方法备受人们关注，许多细胞可以释放各种生长因子、细胞外基质、蛋白酶等来参与创面修复，但对其作用机制仍有待进一步的研究。作者认为，由于许多用于治疗慢性创面的细胞，如骨髓间充质细胞、血小板、脐血干细胞、脂肪干细胞、成纤维细胞等可释放多种生长因子，这些生长因子如表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、酸性成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子、转移生长因子、血管内

8100

皮生长因子等等之间可能存在协同作用[35]而比单独应用生长因子治疗慢性创面更有疗效，但细胞治疗是否比单独使用生长因子更有效仍有待大样本的研究。

目前用于治疗慢性创面治疗的细胞较多，但基于还没有一个治疗方法可以完全替代其他方法的现状，笔者认为慢性创面局部治疗方面的研究今后可从以下几个方面进行：①加快对慢性创面形成机制的研究。②加快对细胞治疗促进慢性创面愈合机制的研究。③将目前用于治疗创面的多种细胞进行比较研究，以寻求更佳的促进创面愈合的细胞。④将多种细胞结合应用以探索更好的治疗方案等。相信随着医学技术的发展，人类必能寻找到更为有效的促进慢性创面愈合的方法。

作者贡献：第一作者和通讯作者构思并设计本综述，

分析并解析数据、所有作者共同起草，经通讯作者审校，第一作者对文章负责。

利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经

济组织直接或间接的经济或利益的赞助。

伦理要求：未涉及相关伦理道德冲突的内容。学术术语：细胞疗法-是以功能性细胞为主体的治疗方

法。细胞治疗可以作为一种独立的治疗方法，也可以与上述常规的治疗方法相结合。近些年细胞治疗在遗传病、癌症、组织损伤、糖尿病等疾病的治疗上显示出越来越高的应用价值。

作者声明：文章为原创作品，数据准确，内容不涉及

泄密，无一稿两投，无抄袭，无内容剽窃，无作者署名争议，无与他人课题以及专利技术的争执，内容真实，文责自负。

4 参考文献 References [1]

Sen CK, Gordillo GM, Roy S, et al. Human skin wounds: a major and snowballing threat to public health and the economy. Wound Repair Regen. 2009;17(6):763-771. [2] [3] [4] [5] [6] [7]

Bates-Jensen BM. Chronic wound assessment. Nurs Clin North Am.1999;34(4):799-845.

Werdin F, Tenenhaus M, Rennekampff HO. Chronic wound care. Lancet. 2008;372(9653):1860-1862.

Goldberg SR, Diegelmann RF. Wound healing primer. Crit Care Nurs Clin North Am. 2012;24(2):165-178.

Falanga V. Wound healing and its impairment in the diabetic foot. Lancet. 2005;366(9498):1736-1743.

Aukhil I. Biology of wound healing. Periodontol 2000. 2000; 22:44-50.

Saito T, Izumi K, Shiomi A, et al. Zoledronic acid impairs re-epithelialization through down-regulation of integrin αvβ6 and transforming growth factor beta signalling in a three-dimensional in vitro wound healing model. Int J Oral Maxillofac Surg. 2013 Sep 7.

P.O. Box 1200, Shenyang 110004

下载地址：16慢性创面愈合的细胞治疗_严龙宗.Doc

　　【】