急性心肌梗死患者氯吡格雷代谢基因多态性及其与院内不良事件的关系

发布时间：2017-05-17 14:10

  本文关键词：急性心肌梗死患者氯吡格雷代谢基因多态性及其与院内不良事件的关系，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：我国冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)发病率和死亡率逐年上升,急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)的发病率也明显增加。因氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗显著降低了急性冠脉综合征(ACS)患者缺血性事件及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后支架内血栓形成的发生率,目前已成为治疗冠心病的主要药物,特别是已成为ACS及PCI术后患者的标准治疗方案。然而,有文献报道,约有1-3%的患者在接受标准氯吡格雷治疗的过程中发生支架内血栓事件。这一风险可能是由于氯吡格雷对血小板聚集抑制作用的个体差异造成的。氯吡格雷是一种前体药物,通过细胞色素P450 2C19 (cytochrome P450 2C19, CYP2C19)转化成有活性的代谢产物,进而不可逆地与血小板膜二磷酸腺苷(ADP)受体结合,实现对血小板的抑制作用。研究已证实CYP2C19功能缺失基因(Loss-of function, LOF)*2-*8(以*2和*3为主)变异会导致酶催化活性降低,致使氯吡格雷代谢率低,导致抗血小板作用减弱,并可能造成缺血事件增加；CYP2C19*17功能获得基因(Gain-of function, GOF)与出血风险相关。另外,氯吡格雷在小肠吸收时受ABCB1基因(多药耐药基因)编码的P糖蛋白调控,P糖蛋白的改变将影响氯吡格雷在小肠内的吸收。有文献报道,ABCB1低表达型(TT型)患者较高表达型(CC型)、中间表达型(CT型)氯吡格雷吸收减少,且与支架内早期血栓形成相关。近期研究显示,PON1(对氧磷酸酶1)参与了氯吡格雷活性代谢产物巯基的形成,是氯吡格雷相关代谢过程中的关键酶,PON1 Q192R基因的QQ型较RR型、QR型对氧磷酸酶活性、氯吡格雷活性代谢产物浓度及血小板抑制力最低,且更易出现早期支架内血栓形成。迄今,关于氯吡格雷基因多态性与不良心血管事件关系的研究主要来自西方人群,国内尚缺乏这方面的大型临床资料。因此,本研究的目的是评估近年来阜外心血管病医院收集的AMI患者CYP2C19*2,*3,*4,*17, ABCB1, PON1等位基因多态性分布情况、临床基本特征及其与住院期间不良事件之间的关系,为临床上指导个体化合理用药提供一定的依据。综上所述,本文拟分为2个部分进行讨论。第一部分 急性心肌梗死患者氯吡格雷代谢基因多态性分布特点目的：通过对急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)患者CYP2C19, ABCB1以及PON1基因多态性的检测,了解阜外心血管病医院AMI患者氯吡格雷代谢基因多态性的分布特点。方法：选取2005-2008年期间收住北京阜外心血管病医院、临床诊断为AMI且症状发生30天内并预留基因血的患者进行回顾性研究。通过Taqman技术检测与氯吡格雷代谢相关的CYP2C19(*2-*8,*17), ABCB1以及PON1基因多态性,计算次要等位基因频率(MAF),并按CYP2C19携带情况将患者分为不同代谢类型。强代谢型：未携带任何功能缺失基因(Loss-of function, LOF)或功能获得基因(Gain-of function, GOF),即：*1/*1；中间代谢型：携带有一个LOF等位基因*2、*3或*4,即*1／*2-*4；弱代谢型：携带有两个LOF等位基因,即*2-*4/*2-*4；超代谢型：携带有一个或两个GOF等位基因,即*1/*17或*17/*17；不明代谢型：同时携带一个LOF等位基因和一个GOF等位基因,即*2-*4/*17。结果：1983例入选的AMI患者平均年龄为58.39±12.12岁,其中男性1605例(80.9%),来自北京地区的患者978例(49.3%),其他地区的患者1005例(50.7%)。正在吸烟患者为1032例(52.0%),正在饮酒患者为633例(31.9%)。确诊为ST段抬高型心肌梗死患者1345例(67.8%),确诊为非ST段抬高型心肌梗死患者638例(32.2%)。既往合并病史：高血压史1110例(56.0%)、冠心病622例(31.4%),糖尿病史499例(25.2%)、高脂血症695例(35.0%)和脑卒中病史167例(8.4%)。CYP2C19*2,*3,*4,*17的MAF分别为28.5%,4.7%,0.2%和1.3%,而CYP2C19*5-*8在此人群中未测出。其中CYP2C19 LOF等位基因包括的基因型及所占人群比例为：*1/*2(38.6%),*1/*3(6.3%),*1/*4(0.1%), *2/*2(7.5%),*2/*3(2.7%),*2/*4(0.1%)和*3/*3(0.3%),总LOF等位基因携带比例为55.6%；而CYP2C19 GOF等位基因包括的基因型有*1/*17(1.9%)；另外,还有两种不明代谢类型：*2/*17(0.6%)和*3/*17(0.1%)。CYP2C19基因代谢类型分布情况为：强代谢型42.0%,中间代谢型44.9%,弱代谢型10.5%,超代谢型1.9%,不明代谢型0.7%。ABCB1 C3435T、PON1Q192R基因多态位点MAF分别为39.4%、36.8%和4.1%。ABCB-1 C3435T高表达型(CC型)占37.0%,中间表达型(CT型)占47.2%,低表达型(TT型)占15.8%。PON1 Q192R基因RR型占39.8%,QR型占46.7%,QQ型占13.5%。结论：本组AMI患者中CYP2C19 LOF等位基因携带比例与西方国家人群比较明显增高,而ABCB1、PON1基因中与氯吡格雷低代谢相关的基因型比例较低。第二部分CYP2C19 LOF等位基因与急性心肌梗死患者住院期间不良事件的关系目的：探讨阜外心血管病医院急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)患者基本临床特征及CYP2C19功能缺失基因(Loss-of function, LOF)与住院期间死亡、新发AMI、脑卒中、支架内血栓形成、再次血运重建、复发性心绞痛等不良事件的关系。方法：以第一部分患者的基因多态性结果为基础,入选进入最后的基因与临床终点事件关联的研究,按照是否含有LOF等位基因,将CYP2C19分为强代谢组(不携带任何LOF等位基因,即*1/*1和*1/*17)和中弱代谢组(携带一个或者两个LOF等位基因,即*1／*2-*4,*2/*2-*4,*3/*3-*4)。收集入选患者临床基本信息(包括姓名、性别、年龄、出入院日期、既往病史、烟酒史、主要诊断及治疗情况等),结合基因结果,运用Logistic回归分析不同基因型与近期死亡、新发AMI、脑卒中、支架内血栓形成、再次血运重建、复发性心绞痛等不良事件的关联。首先是LOF基因携带对单一临床终点的研究,其次是LOF基因携带对死亡、再次心肌梗死、卒中、支架内血栓形成、再次血运重建和复发性心绞痛的联合终点的分析。统计学方法采用Logistic回归,结果使用0R值及95%CI表示。结果：共1970例患者进入最后的研究。对强代谢组和中弱代谢组临床基线及住院期间治疗的情况进行比较可知,两组之间无统计学差异。携带CYP2C19 LOF等位基因的患者相比于未携带者,新发AMI比率高(1.7%比0.6%,P=0.021)。回归分析显示CYP2C19 LOF等位基因仅与新发AMI终点相关(OR 3.027,95% CI 1.116-8.209, P=0.030),与其余单一临床终点以及与死亡、AMI、支架内血栓形成、再次血运重建、复发性心绞痛以及卒中的联合终点无明显关联(P均0.05)。结论：回顾性分析显示,阜外心血管病医院AMI患者CYP2C19 LOF等位基因携带者较非携带者住院期间新发AMI发生率增高,但这一现象有待于前瞻性大规模临床研究证实。
【关键词】：AMI 氯吡格雷 基因多态性 AMI 氯吡格雷 CYP2C19 LOF等位基因 不良事件
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R542.22
【目录】：

• 缩略词表4-6
• 中文摘要6-9
• 英文摘要9-13
• 第一部分 急性心肌梗死患者氯吡格雷代谢基因多态性的分布特点13-23
• 引言13
• 对象与方法13-15
• 结果15-16
• 讨论16-18
• 结论18
• 参考文献18-23
• 第二部分 CYP2C19 LOF等位基因与急性心肌梗死患者住院期间不良事件的关系23-36
• 引言23
• 对象和方法23-26
• 结果26-32
• 讨论32-33
• 结论33-34
• 参考文献34-36
• 个人简历36-37
• 致谢37-38

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