体内外研究CXCL1诱导以caspase-3为依赖的微管相关蛋白Tau的剪切

发布时间：2017-10-20 01:15

  本文关键词：体内外研究CXCL1诱导以caspase-3为依赖的微管相关蛋白Tau的剪切

  更多相关文章： CXCL1/CXCR2 Tau蛋白 Tau截断 阿尔茨海默氏病 半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-3

【摘要】：[目的]微管相关蛋白Tau的截断作用被视为阿尔茨海默氏病(AD)的早期事件,同时也被认为在散发性AD中起主要的致病作用。但是,AD中引起Tau蛋白截断作用的致病因素仍然知之甚少。其次,作为AD病理变化中的早期事件,中枢神经系统炎症已经被认为在AD的病变中起了重要的作用。促炎性趋化因子CXCL1和它的配体CXCR2已经被检测到在AD病人中有非正常的高表达,而且在神经元细胞中能促进Tau蛋白的磷酸化,但是,对于CXCR2是否能促进Tau蛋白的截断作用,目前尚不清楚。[方法]我们分别培养了短时间和长时间的原代小鼠皮层和海马神经元细胞,CXCL1刺激细胞后检测是否会引起caspase-3的激活和Tau蛋白的截断作用。同时,我们还制备了包含空载体和CXCL1的慢病毒颗粒,并将其分别注入成年小鼠(5-10months old)和老年小鼠(15-18 months old)的海马齿状回区域,目的是为了体内验证CXCL1是否能诱导Tau蛋白的截断作用。[结果]在本研究中,我们证明了CXCL1,为趋化因子受体CXCR2的特异性配体,在长期培养的海马神经元中能诱导Tau蛋白在Asp421位点的剪切,同时这个剪切过程是由caspase-3介导的。值得注意的是,Tau蛋白的剪切会沿着神经元细胞突起形成静脉曲张的念珠样节或珠子,这种Tau蛋白的非正常分布从未被报道过。然后,又进行了机理性的分析,我们发现CXCL1能在短时间内诱导GSK3β的激活和Tau的过度磷酸化,这个过程先于而且是CXCL1诱导caspase-3激活和Tau蛋白的截断所必须的。此外,在年老的老鼠而不是年轻的老鼠海马内注射慢病毒CXCL1能诱导神经元细胞中Tau蛋白的截断和空间记忆障碍。[结论]我们的数据揭示了CXCR2在AD发病中的新的作用机理,并建议以CXCR2为研究靶点可能为AD和其他Tau相关的疾病提供良好的治疗作用。
【关键词】：CXCL1/CXCR2 Tau蛋白 Tau截断 阿尔茨海默氏病 半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-3
【学位授予单位】：昆明医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R749.16
【目录】：

• 缩略词表5-9
• 中文摘要9-11
• 英文摘要11-13
• 前言13-21
• 1. 阿尔茨海默病13-19
• 2. 神经炎症在阿尔茨海默病发病中的作用19-20
• 3. 研究目的20-21
• 材料与方法21-52
• 1. 材料21-27
• 2. 方法27-52
• 结果52-80
• 讨论80-83
• 结论83-84
• 参考文献84-94
• 综述94-101
• 参考文献99-101
• 攻读学位期间获得的学术成果101-102
• 致谢102-103

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本文编号：1064411