基于组学数据整合分析的阿尔兹海默病研究

发布时间：2017-10-22 01:12

  本文关键词：基于组学数据整合分析的阿尔兹海默病研究

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【摘要】：阿尔兹海默病(AD, Alzheimer Disease)是一种神经推行性疾病,在老年人群中发病率较高,对AD的科学探究具有重要意义。AD的外周血转录组研究对发现该疾病的早期诊断生物标志物提供了重要帮助,AD的脑组织转录组研究可以帮助人们更加清楚理解它的疾病机理。总结前人的AD相关研究经验,探索新发现,构建AD基因表达水平的在线数据库将为更多研究者提供更加有意义的借鉴。首先,精确地解释AD RNA转录组能够帮助人们理解AD疾病的机理并且提供有效的生物标志物。尽管AD的血液转录组已经有公开的研究报道,然而白质高信号(WMH, white matter hyperintensities)的效应因素还未被考虑其中。此篇研究将纳入WMH因素对AD疾病血液转录组进行深入探讨。从全血提取的RNA进行全基因组芯片实验处理。在AD疾病组和对照组中一共有293个基因探针集被检测到差异表达,其中5个在WMH队列状态中也差异显著。以这288个AD特异的基因探针集对受试对象进行分组,敏感度和特异性分别能够达到87.5%和90.5%。这288个基因探针集代表了188个基因,其中29个基因在此前的AD外周血研究中报道过,89个基因在此前的AD脑研究中报道过。受调控的血液转录组基因包括：MMP9, MME, TGFbl, CA4, OCLN, ATM, TGM3, IGFR2, NOV, RNF213, BMX, LRRN1, CAMK2G, INSR, CTSD, SORCS1, SORL1和TANC2。结论表明血液组织中特异于AD的RNA表达与WMH状态无关,并且其中存在一些与AD脑组织中差异表达情况相似的mRNA。第二,AD的脑转录组反映了基因表达水平上的主要疾病机理。然而,已经有上千个基因被目前的研究报道在脑组织中失调表达,这些研究中的一致性或差异性并没有被认真仔细地验证过。为了这个目标,我们对AD和其他神经系统疾病的脑转录组数据集进行了综合的调查研究。我们证明在AD中观察到的基因失调频数与失调的重现性高度相关。基于这个观察我们挑选了100个失调频数最高的基因来阐述AD脑部的核心扰动。这些失调基因被其他几组独立的AD数据集所验证。我们进一步鉴定了12个表达水平和疾病进程高度相关的基因。这些基因与AD疾病的相关性也通过了独立数据集的验证。有趣的是,我们发现这100个基因在受损伤较小的视觉皮层脑区(visual cortex region)有一个转录“缓冲垫”,这可能是对较小损伤脑区保护机制的一个重要组成部分。第三,阐明AD疾病分子水平的时间和空间进程机制仍然是一个艰难的任务。为了促进此领域的新发现,我们整合了多种信息构建成AlzBase数据库,以便更好地理解AD发病机制过程中的基因功能。我们收集了以下多种类型的信息,包括AD和与其紧密相关的其它疾病(例如衰老以及神经系统疾病)中基因的失调信息、基因失调与AD严重程度的相关性、功能和调控信息层面丰富的注释、基因与基因间相关性的网络连接。另外,我们还提供了AlzBase数据库中排名最前的基因的综合概要信息。通过评估AlzBase审编的信息,研究者可以结合自己的研究,优选出候选基因并且产生新的关于AD分子机理的假说。为了阐明AlzBase的实用性,我们检验了AD遗传学研究得到的基因。它提示了上游遗传变异和下游内表型之间的联系并且暗示这些基因在AD研究探索中可能有更高的优先级。AlzBase是一个免费的在线数据库,网址为http://alz.big.ac.cn/alzBase。
【关键词】：阿尔兹海默病 转录组 遗传学 系统网络 数据库
【学位授予单位】：中国科学院北京基因组研究所
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R749.16
【目录】：

• 致谢5-6
• 摘要6-8
• Abstract8-10
• 专业词汇中英文对照表10-14
• 引言14-16
• 第1章 研究背景16-24
• 1.1 阿尔兹海默病概述16-20
• 1.1.1 阿尔兹海默病的病理特征16-18
• 1.1.2 阿尔兹海默病的发病机理假说18-19
• 1.1.3 阿尔兹海默病的分子诊断研究19-20
• 1.2 阿尔兹海默病的转录组研究20
• 1.3 阿尔兹海默病的基因组研究20-21
• 1.4 阿尔兹海默病的整合数据库进展21-22
• 1.5 阿尔兹海默病的小鼠模型及药物处理等研究22-24
• 第2章 数据和方法24-32
• 2.1 实验数据24-26
• 2.1.1 实验材料的采集和数据的获取24
• 2.1.2 芯片实验24
• 2.1.3 二代测序24-25
• 2.1.4 公共数据库开放下载研究数据25-26
• 2.2 分析方法26-30
• 2.2.1 原始数据的预处理26
• 2.2.2 基因差异表达分析26-27
• 2.2.3 基因功能富集和调控路径分析27
• 2.2.4 队列研究的分类器27
• 2.2.5 基因共表达分析27-28
• 2.2.6 基因调控共模式分析28
• 2.2.7 衰老基因的选择与聚类28
• 2.2.8 全基因组关联分析(GWAS)28-29
• 2.2.9 基因的功能网络(network)分析29
• 2.2.10 基因与表型相关性分析29-30
• 2.3 数据库的构建30-32
• 2.3.1 数据库中数据信息的搜集与处理30-31
• 2.3.2 数据库的构建31-32
• 第3章 结果和讨论32-68
• 3.1 排除WMH因素的AD相关血液差异RNA表达谱32-37
• 3.1.1 AD病人血液中差异RNA表达谱32-33
• 3.1.2 AD组与对照组的判别分类33-34
• 3.1.3 表达水平上改变最显著的基因34
• 3.1.4 差异基因的功能和路径34-35
• 3.1.5 联合其他研究AD血液与脑转录组之比较35-36
• 3.1.6 44个重叠基因的细胞功能36-37
• 3.1.7 在AD血液和脑研究中都差异表达的基因37
• 3.2 阿尔兹海默病人脑组织中稳健差异表达的基因37-45
• 3.2.1 基因失调的频数与它的重现性高度相关37-38
• 3.2.2 AD中高频数失调的基因的功能38-39
• 3.2.3 100个最高频数失调表达的基因及其独立数据集验证39-41
• 3.2.4 这一百个基因与脑的发育和衰老高度相关41
• 3.2.5 与AD疾病严重程度高度相关的基因41-43
• 3.2.6 较小受损脑区存在转录“缓冲垫”43-45
• 3.2.7 AD中基因表达的关键调控因子45
• 3.3 阿尔兹海默病基因失调整合数据库AlzBase45-55
• 3.3.1 AlzBase基因数据整合45-47
• 3.3.2 AlzBase基因的查询47-48
• 3.3.3 AlzBase数据库中的推荐候选基因48-49
• 3.3.4 AD遗传学研究的推荐候选基因49-50
• 3.3.5 脑衰老和AD50-51
• 3.3.6 脑基因共表达网络和AD51-53
• 3.3.7 基因PLD3和MEF2C的重要作用和证据53
• 3.3.8 可能用于组别鉴定的报告基因53-55
• 3.4 AD的全基因组关联分析55-62
• 3.4.1 AD和MCI单位点SNP关联结果及比较55-56
• 3.4.2 AD的全基因组关联SNPs和相关表型的权重网络56-57
• 3.4.3 AD和MCI生物途径集合的SNPs关联结果及比较57-58
• 3.4.4 AD和MCI新发现SNV关联位点的分析58-62
• 3.5 早发型AD与晚发型AD转录组之比较62-68
• 3.5.1 EOAD和LOAD差异表达基因的情况62-63
• 3.5.2 EOAD和LOAD的DEGs基因富集情况之比较63-66
• 3.5.3 EOAD和LOAD排名靠前的差异表达基因66-68
• 第4章 结论68-70
• 参考文献70-82
• 附录82-130
• 附图82-88
• 附表88-130
• 作者简介及在学期间发表的学术论文与研究成果130-131

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 Guangchun Han;Jiya Sun;Jiajia Wang;Zhouxian Bai;Fuhai Song;Hongxing Lei;;Genomics in Neurological Disorders[J];Genomics,Proteomics & Bioinformatics;2014年04期

2 Jiya Sun;Yuyun Pan;Xuemei Feng;Huijuan Zhang;Yong Duan;Hongxing Lei;;iBIG:An Integrative Network Tool for Supporting Human Disease Mechanism Studies[J];Genomics, Proteomics & Bioinformatics;2013年03期

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本文编号：1076077