应激性抑郁样行为发生中海马CA1区5-HT1B受体的作用及其机制研究

发布时间：2017-10-24 08:11

  本文关键词：应激性抑郁样行为发生中海马CA1区5-HT1B受体的作用及其机制研究

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【摘要】：抑郁症的发病机制及治疗策略的研究一直受到神经科学与医学界的高度关注,并先后提出了多种学说。早先的单胺类递质失调假说对研究抑郁发生机制起到了重要作用,且临床基于5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的抑郁症治疗也同样取得了较好的效果。但随着研究的深入,发现抑郁症的发生并不能单纯用5-羟色胺降低或失调来解释,而有更多的研究证明谷氨酸及其受体在抑郁发生中也具有重要的作用,5-HT很可能通过对谷氨酸(Glutamic acid, Glu)能突触的调节参与了抑郁发生。 有关5-羟色胺及其受体与抑郁症的关系研究较多,但此前的研究主要集中在5-HT1A受体上,其次是5-HT7、5-HT2、和5-HT3受体,而5-HT1B受体(5-hydroxytryptamine receptor1B,5-HT1BR)则受到的关注较少。已有研究表明,5-HT1BR与药物成瘾,攻击行为等关系密切。近期的研究则发现5-HT1BR也是抑郁症病理中的一个重要靶点。 海马与情感、情绪密切相关,海马是参与应激反应的重要脑区之一。慢性应激可引起海马结构与功能改变。海马内有5-HT能神经投射,也有5-HT1BR分布。虽然有研究表明5-HT1BR参与了抑郁发生,但海马5-HT1BR在应激性抑郁发生中发挥什么作用,是否调节海马5-HT水平,是否对谷氨酸能突触具有调节作用均不清楚。为了证明这一问题,本研究通过建立慢性不可预见性温和应激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)抑郁模型,给CUMS大鼠海马CA1区微量注射5-HT1BR激动剂CP93129及拮抗剂GR55562,测量大鼠体重变化率,并采用糖水偏爱测试、悬尾实验等方法对大鼠进行行为学检测,运用高效液相色谱检测海马Glu和5-HT含量的变化,运用Western Blot检测海马NMDAR和AMPAR关键亚基的表达变化。结果显示： 1、与对照组相比,CUMS组大鼠表现显著的抑郁样行为,体重增长率、糖水偏爱率极显著下降,悬尾不动时间极显著升高(n=10,P0.01)。海马Glu水平显著升高(n=8,P0.01),但海马5-HT水平没有显著性差异(n=9, P0.05),NMDA受体NR2B亚基,AMPA受体GluR2/3亚基表达降低,PSD95表达明显降低(n=6,P0.01)。 2、正常大鼠海马微量注射5-HT1B R激动剂CP93129,并不影响动物的正常运动及其行为学表现(n=6,P0.05)。但海马微量注射5-HT1BR激动剂CP93129却能显著改善CUMS诱发的抑郁样行为,与CUMS组相比,注射CP93129的CUMS大鼠体重增长率、糖水偏爱率均显著升高(n=8,P0.01,P0.01),悬尾不动时间极显著降低(n=8,P0.01)；海马Glu水平极显著下降(11=8,P0.01),而海马5-HT水平无显著改变(n=8,P0.05)；NMDA受体NR2B亚基表达极显著升高(n=6,P0.01),AMPA受体G1uR2/3亚基表达极显著升高(n=6,P0.01),PSD95表达升高(n=6,P0.05)。 3、正常大鼠海马微量注射5-HT1B R拮抗剂GR55562,不影响动物的正常运动及其行为学表现(n=6,P0.05)。但海马微量注射5-HT1BR拮抗剂GR55562也能显著改善CUMS诱发的抑郁样行为,与CUMS组相比,注射GR55562的CUMS大鼠体重增长率、糖水偏爱率均显著升高(n=9,P0.05,P0.01),悬尾不动时间显著降低(n=9,P0.05)；海马Glu水平无显著改变(n=8,P0.05),而海马5-HT水平极显著升高(n=8,P0.01)；NMDA受体NR2B亚基表达极显著升高(n=6,P0.01),AMPA受体GluR2/3亚基表达下降(n=6,P0.01),PSD95表达明显升高(n=6,P0.01)。 以上结果表明,海马5-HT1B受体在调节应激性抑郁样行为中起着重要作用。5-HT1BR激动剂的抗抑郁作用是通过降低Glu水平,提高NMDA受体NR2B亚基、AMPA受体GluR2/3亚基,以及PSD95表达,调控谷氨酸能突触实现的。5-HT1BR拮抗剂既可抑制5-HT1B突触前自受体对5-HT的重吸收作用而提高海马5-HT水平,也可调节谷氨酸NMDA受体NR2B亚基、AMPA受体GluR2/3亚基及PSD95表达,显著改善CUMS引起的抑郁样行为。可见,海马CA1区5-HT1B受体参与抑制应激性抑郁的发生,其机制涉及5-HT能系统与谷氨酸能系统的相互作用。
【关键词】：抑郁症 海马 5-HT1B 谷氨酸 NMDA受体 AMPA受体 PSD95
【学位授予单位】：陕西师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R749.4
【目录】：

• 摘要3-5
• Abstract5-8
• Table of contents8-10
• Abbreviation List10-11
• Part Ⅰ Introduction11-27
• 1.1 The background of depression11-13
• 1.1.1 Depression11
• 1.1.2 Chronic stress and depression11-12
• 1.1.3 Hippocampus and depression12-13
• 1.2 Mechanisms for depression13-17
• 1.2.1 Monoamine hypothesis13-15
• 1.2.2 Glutamate hypothesis15-16
• 1.2.3 Neuroplasticity hypothesis16-17
• 1.3 The role of serotonin (5-HT) in depression17-21
• 1.3.1 5-HT and depression17-19
• 1.3.2 5-HT1B receptor and depression19-21
• 1.4 The role of Glutamate (Glu) in depression21-24
• 1.4.1 Glutamate and depression21-22
• 1.4.2 NMDA and depression22-23
• 1.4.3 AMPA and depression23-24
• 1.5 Research significance and the goal of study24-27
• Part Ⅱ Materials and methods27-33
• 2.1 Animals27
• 2.2 Drugs and instruments27
• 2.3 Stereotaxic surgery and Microinjection27-28
• 2.4 Chronic Unpredictable Mild Stress (CUMS)28
• 2.5 Body Weight Test28
• 2.6 Behavioral Test28-30
• 2.6.1 Sucrose Preference Test (SP)29
• 2.6.2 Novelty Suppressed Feeding (NSF)29-30
• 2.6.3 Tail Suspension Test (TST)30
• 2.7 High Performance Liquid Chromatography (HPLC)30
• 2.8 Western Blot (WB)30-31
• 2.9 Statistical analyses method31-33
• Part Ⅲ Results33-43
• 3.1 Results of Body weight variation33-34
• 3.2 Results of Behavioral Test34-37
• 3.2.1 Sucrose Preference Test (SP)34-35
• 3.2.2 Novelty Suppressed Feeding (NSF)35-36
• 3.2.3 Tail Suspension Test (TST)36-37
• 3.3 Results of HPLC37-40
• 3.3.1 HPLC in 5-HT37-38
• 3.3.2 HPLC in Glu38-40
• 3.4 Results of WB40-43
• 3.4.1 WB in NR2B40-41
• 3.4.2 WB in GluR2/341-42
• 3.4.3 WB in PSD9542-43
• Part Ⅳ Discussion43-49
• 4.1 CUMS induced depression-like behaviors43-44
• 4.2 Hippocampal 5-HT1BR involves in the genesis of depression44-45
• 4.3 The mechanism of 5-HT1BR in depression45-49
• Conclusion49-51
• References51-61
• Acknowledgements61-63
• 攻读学位期间的研究成果63

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本文编号：1087847