双氢睾酮对AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠空间学习记忆及海马突触可塑性的影响

发布时间：2017-10-30 08:16

  本文关键词：双氢睾酮对AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠空间学习记忆及海马突触可塑性的影响

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【摘要】：阿尔茨海默症(Alzheimer disease,AD)是常见的脑部神经退行性疾病。AD临床症状主要表现为记忆丧失、认知障碍、行为异常等,其中海马区是AD病程中脑内最先受损的区域。主要病理学改变是存在广泛的老年斑和神经原纤维缠结。淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的异常剪接产生了脑内可溶性β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ),而Aβ的沉积作用引起老年斑的形成,Aβ的毒性作用被认为与AD的发生发展直接相关。Tau蛋白(microtubule-associated protein)高度磷酸化造成神经纤维退化及功能丧失,形成双股螺旋神经丝和神经原纤维缠结。2009年AD国际联合会报告显示,全球AD患者已达3500万。我国AD患者已超过600万。目前AD的确切病因和发病机制仍不十分清楚,治疗尚未取得突破性进展。在AD的治疗策略中,性激素在脑内的分布及其与AD的作用得到了重视。研究表明雄激素能够降低脑的神经退行性疾病,其保护机制包括:⑴降低Aβ的沉积;⑵通过雄激素的经典与快速非经典通路,保护神经元,抑制神经细胞的凋亡。雄激素的下游代谢产物,和特异性受体结合,进而形成代谢物-受体复合物,通过一定途径入胞,进入细胞核后和核内的相应受体接合后,再结合染色质,并进一步影响RNA及DNA的合成。相关的报道在与年龄相关雄激素丢失的研究中指出,脑内Aβ的水平增加,与AD发病密切相关。目前雄激素调节Aβ的机制还不清楚,但可能涉及三个方面发挥作用,即雄激素受体(androgen receptor,AR)依赖的途径;睾酮芳香化转换为雌二醇,再通过雌激素途径发挥作用;作用于下丘脑-垂体-性腺轴。因此探讨雄激素代谢产物双氢睾酮,排除雌激素通路的影响,更有利于雄激素作用机理的研究。AR在脑内主要负责学习记忆的功能区高表达,海马对空间记忆的获得发挥至关重要的作用。有文献报道,体内雄激素水平与认知功能密切相关,但雄激素如何调控认知功能尚不十分清楚。SAMP8小鼠(senescence accelerated mouse,SAM)是一种衰老模型鼠,遗传背景均一,具有稳定的老化病态特征。SAM小鼠又可分为SAMP和SAMR两个品系。其中,SAMP系为快速老化系,SAMP8小鼠则是其中一个亚系,小鼠随着年龄的增长而发生快速老化和学习记忆力减退、认知功能障碍并与AD患者出现类似的脑部病理改变,因此SAMP8小鼠被认为是研究AD较理想的自然发病模型。SAMR系为具有抗快速老化的特征,此品系小鼠各项生理指标、平均生存期限均与正常动物相近,常作为SAMP系的同源正常对照组。目前的研究认为,SAMP8小鼠在生长期存在着向AD转变的过渡状态,具有类似人类轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)的特征性变化。MCI和AD是同一疾病在不同阶段的不同表现。课题组以往的研究发现,SAMP8小鼠进入成熟期后,从5月龄开始出现衰老征象,空间学习记忆的获得能力和储存能力开始下降,相关脑区也出现病理改变,提示该鼠步入老化期,故我们称之为认知障碍早期。我们之前的研究也证实了,SAMP8小鼠在7月龄发展为AD样脑部病变及症状,出现明显的老化体征,学习记忆能力显著下降,进入了快速衰老期。因此我们认定SAMP8小鼠在7月龄进入认知功能障碍期,即痴呆期。性激素与突触可塑性(synaptic plasticity)的调节具有相关性。针对学习记忆相关脑区的动物实验发现,高水平的雌激素可诱导产生新的突触和树突。雄激素对突触可塑性调节的作用和机制近些年也开始得到重视。树突棘的形态和功能是突触发育的条件,是大脑进行学习记忆的重要机制。有文献报道,AD的认知障碍早期,一方面突触的数量减少,另一方面特定的和记忆相关突触退化。有证据表明突触退化最初发生在树突棘。大脑发育调节蛋白(developmentally regulated brain protein,Drebrin)是神经元特异的树突棘肌动蛋白结合蛋白。可通过改变细胞骨架进而影响突触和树突棘的形态和功能,会随着突触传递功能的增强而增加,是突触形态和可塑性变化的重要指标。AD动物模型显示,Aβ的积累破坏了突触后的肌动蛋白的调节,突触后Drebrin表达降低,并与认知功能损害的严重程度相关。在调节神经突起外向生长中起到重要作用。突触后膜致密物质(post synaptic density-95,PSD-95)是突触后的主要成分,与多种突触功能相关,涉及离子通道、突触活性以及细胞内信号转导通路等[12-15]。PSD-95是突触后膜参与突触功能改变的一个很重要的支架蛋白,会随着突触传递功能的增强而增加。c AMP反应元件结合蛋白(c AMP response element-binding protein,CREB)是一种重要的核转录因子,其生理功能在多个系统中均发挥作用,而其在神经系统中发挥着不可或缺的作用。CREB在神经系统中通常作为许多信号通路执行的交汇点,其参与了神经干细胞增殖、细胞周期调控、神经元诱导分化、学习记忆等正常生理活动。除此之外,CREB信号传导通路还参与调控神经退行性疾病的发生和发展。研究表明,细胞内外以及上下游信号分子可通过影响CREB磷酸化来激活相关信号分子的靶基因转录。我们在以往的研究中探讨了CREB作为中间或终末调节信号分子在神经系统退行性疾病阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)的发生发展,证实了Aβ的上调引起CREB蛋白表达的下降,睾酮下调Aβ的沉积同时CREB蛋白表达增加。这使得与CREB信号通路相关的分子成为较受关注的神经系统疾病干预的药物靶点。细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases1/2,ERK1/2)与基因的转录与表达和细胞的增殖与分化密切相关。有报道MAPK-ERK通路与雄激素的脑保护作用相关,而MAPK中的JNK和P38在小胶质细胞的吞噬Aβ的炎症应答反应中起到主要作用。同时也有文献报道ERK的过度激活可以增加Aβ的沉积,在过氧化物损伤的情况下抑制ERK及胶质细胞炎症反应可降低Aβ的聚集,阻止AD的进展。近年来有学者在肿瘤的研究中提出ERK-CREB信号传导回路的存在,但在非肿瘤和神经系统中的报道较少。我们认为在中枢神经系统中,雄激素与ERK存在某种联系。探讨双氢睾酮调节ERK与CREB蛋白表达在SAMP8雄性小鼠海马的保护作用,有助于理解雄激素的脑保护机制和原理。我们以往的研究发现,睾酮和双氢睾酮能够改善去势小鼠和大鼠的空间记忆能力。有关学者认为AD的治疗可采取早期发现、早期干预、早期治疗,即在Aβ积聚甚至更早阶段给予干预措施。因此本研究欲进一步探讨在AD所致MCI期雄性小鼠,观察去势对空间记忆能力的影响,以及双氢睾酮对认知障碍早期SAMP8雄性小鼠空间记忆能力的影响。综上,本研究拟观察在AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠去势对小鼠脑的作用,以及去势小鼠给予生理剂量双氢睾酮后,双氢睾酮对空间学习记忆能力、海马突触可塑性的影响。通过Morris水迷宫检测不同分组之间动物空间学习记忆能力的差异,同时观察海马、额叶前皮层ERK1/2蛋白及下游CREB蛋白的表达情况,以期探讨雄激素对AD可能存在的保护作用及其可能机制。第一部分双氢睾酮对AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠空间学习记忆的影响目的:通过水迷宫这一经典行为学实验,探讨去势对AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠空间学习记忆的影响,并观察早期给予双氢睾酮是否能够改善去势组小鼠空间学习记忆。实验分组:5月龄雄性SAMP8小鼠24只,分为3组(每组8只),分别为假手术溶剂对照组(sham gonadally-intact and Vehicle group,简称P8 group)、去势组(Castrated group)、去势后双氢睾酮给药组(DHT Castrated group,DHT group)。SAMR1小鼠8只作为同源正常对照组(简称R1 group)。去势组小鼠进行双侧睾丸切除术;P8组、R1组动物给予与相同容积溶剂注射及与去势组相同的手术操作但不去除睾丸;DHT组小鼠同时双侧睾丸切除术与双氢睾酮注射。DHT组分别于去势手术24h后,腹腔内注射医用玉米油溶解的双氢睾酮,注射生理剂量1 mg/(kg·day),每日上午一次;除DHT组外其余各组均于腹腔内注射同等剂量医用玉米油,每日上午一次,各组均共注射60d。方法:应用水迷宫行为学实验,检测各组雄性小鼠空间学习记忆能力。水迷宫测试:定位航行实验历时5天,每天训练4次。记录大鼠定位航行实验的逃避潜伏期。第6天进行空间探索实验,记录动物120s内穿越平台区的次数及在平台所在象限停留的时间等指标。结果： 1定位航行实验数据分析发现:在实验的5天内,4组实验动物的潜伏期均可见到不同程度的缩短。每日组间数据分析发现:在实验第1~2天,4组实验动物之间差别不大,组间ANOVA分析各组潜伏期无差别。自实验第3日起,与去势组相比,DHT组、P8组和R1组逃避潜伏期均有不同程度地缩短,R1组与去势组、DHT组差异有统计学意义(P0.05)。对实验第4日数据分析发现,R1组与另外三组相比,潜伏期进一步缩短,且差异有统计学意义(P0.05);另外组间分析还发现,P8组与去势组相比潜伏期显著缩短,差异有统计学意义(P0.05)。对实验第5日数据分析发现,R1组与另外三组相比,潜伏期最短,且差异有统计学意义(P0.05);P8组与DHT组之间,潜伏期基本相当,差异没有统计学意义,但P8组、DHT组与去势组相比,潜伏期显著缩短,且差异有统计学意义(P0.05)。2空间探索实验空间探索实验发现去势组小鼠游泳轨迹多为围绕水池边缘做漫无目的环游。P8组、DHT组游泳轨迹一定程度上表现出趋向目标象限的指向性,但游泳轨迹明显杂乱。R1组运动轨迹则主要集中在目标象限附近。对各组小鼠目标象限时间进行统计学分析发现:R1组相比其余3组,目标象限时间明显延长,差异均有统计学意义(P0.05)。DHT组、P8组相比去势组,目标象限时间明显延长,差异均有统计学意义(P0.05)。P8组与DHT组相比,目标象限时间稍显延长,但差异没有统计学意义对各组小鼠跨越平台次数进行统计学分析发现:R1组跨越平台次数明显多于其它各组,差异具有统计学意义(P0.05)。而DHT组、P8组较去势组相比,跨越平台次数明显增多,差异具有统计学意义(P0.05)。P8组与DHT组相比,跨越平台次数稍多,但两组之间相比差异并无统计学意义。结论:1去势加重了AD所致MCI期SAMP8小鼠空间学习记忆损害的趋势。2对于AD所致MCI期SAMP8小鼠,双氢睾酮可改善因去势而加重的空间学习记忆损害。第二部分双氢睾酮对AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠海马突触可塑性相关蛋白SYN、PSD-95、Drebrin表达的影响目的:观察去势加重AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠空间学习记忆损害及双氢睾酮的改善作用是否与海马突触可塑性相关蛋白SYN、PSD-95、Drebrin表达有关,进而了解雄激素对MCI期SAMP8雄性小鼠海马突触可塑性的影响。方法:应用免疫组织化学的方法检测海马CA1区突触可塑性相关蛋白SYN、PSD-95、Drebrin的表达变化。RT-PCR的方法检测Syn、Psd95、Drebrin基因的表达变化。Western blot方法检测SYN、PSD-95、Drebrin蛋白的表达。实验分组:雄性SAMP8鼠15只,分为3组(每组5只),分别为假手术溶剂对照组(sham gonadally-intact and Vehicle group,简称P8 group)、去势组(Castrated group)、去势给药组(DHT Castrated group,DHT group)、SAMR1小鼠5只作为同源正常对照组(简称R1 group)。各组实验动物处理方法同上。结果：1免疫组织化学方法观察各实验组小鼠海马突触可塑性相关蛋白的表达免疫组织化学方法显示:SYN、PSD-95和Drebrin蛋白阳性产物主要分布在神经元的胞膜,胞浆和突起上,P8组、与DHT组与去势组相比突起着色密而粗大,细胞膜和胞浆免疫阳性物质明显增多。免疫组织化学方法检测各组动物海马组织SYN结果显示,P8组0.887±0.089、去势组0.553±0.034、DHT组0.843±0.107、R1组1.076±0.086。检测各组动物海马组织PSD-95结果显示,P8组0.983±0.116、去势组0.636±0.046、DHT组0.935±0.073、R1组1.306±0.085。检测各组动物海马组织Drebrin结果显示,P8组0.673±0.058、去势组0.489±0.044、DHT组0.729±0.075、R1组0.987±0.112。统计学分析发现,R1组SYN、PSD-95及Drebrin高于P8组、去势组及DHT组,差异有统计学意义((P0.01));P8组及DHT组SYN、PSD-95及Drebrin均高于去势组,差异有统计学意义(P0.01);P8组SYN、PSD-95及Drebrin稍高于DHT组,但是差异没有统计学意义。2 RT-PCR方法观察各实验组小鼠海马Syn、Psd95及Drebrin的m RNA表达RT-PCR的方法检测Syn基因的表达变化发现,P8组1.231±0.111、去势组0.853±0.079、DHT组1.194±0.064、R1组1.426±0.110。RT-PCR的方法检测Psd95基因的表达变化发现,P8组0.894±0.052、去势组0.421±0.058、DHT组0.861±0.027、R1组1.175±0.075。RT-PCR的方法检测Drebrin基因的表达变化发现,P8组0.443±0.041、去势组0.329±0.019、DHT组0.422±0.018、R1组0.528±0.043。统计学分析发现,R1组Syn、Psd95及Drebrin高于P8组、去势组及DHT组,差异有统计学意义(P0.01);P8组及DHT组Syn、Psd95及Drebrin均高于去势组,差异有统计学意义(P0.01);P8组Syn、Psd95及Drebrin稍高于DHT组,但是差异没有统计学意义。3 Western blot方法检测各实验组小鼠海马SYN、PSD-95、Drebrin蛋白的表达Western blot方法检测SYN蛋白的表达,与GAPDH相比分别为P8组0.891±0.126、去势组0.453±0.074、DHT组0.947±0.117、R1组1.133±0.117。Western blot方法检测PSD-95蛋白的表达,与GAPDH相比分别为P8组0.205±0.025、去势组0.109±0.007、DHT组0.193±0.018、R1组0.259±0.018。Western blot方法检测Drebrin蛋白的表达,与GAPDH相比分别为P8组0.613±0.092、去势组0.189±0.045、DHT组0.632±0.058、R1组0.773±0.055。统计学分析发现,R1组SYN、PSD-95及Drebrin高于P8组、去势组及DHT组,差异有统计学意义(P0.01);P8组及DHT组SYN、PSD-95及Drebrin均高于去势组,差异有统计学意义(P0.01);P8组SYN、PSD-95及Drebrin稍高于DHT组,但是差异没有统计学意义。结论:1去势导致的雄激素水平降低减少了MCI期SAMP8雄性小鼠海马中突触可塑性相关蛋白PSD-95、SYN、Drebrin的表达。2补充生理剂量的双氢睾酮可改善去势引起的SAMP8小鼠海马PSD-95、SYN、Drebrin的表达降低。第三部分双氢睾酮对AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠海马ERK1、ERK2和CREB蛋白表达的影响目的:观察去势对于AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠海马ERK1、ERK2与CREB表达的影响,及双氢睾酮对于去势SAMP8雄性小鼠ERK1/2与CREB表达的影响,探讨双氢睾酮能否在神经系统ERK-CREB回路中的发挥作用。方法:应用免疫组织化学的方法检测海马ERK1、ERK2与CREB蛋白的表达。应用RT-PCR的方法检测海马Erk1、Erk2及Creb基因的表达变化。Western blot方法检测ERK1、ERK2与CREB蛋白的表达。实验分组:雄性SAMP8小鼠15只,随机分为3组(每组5只),分别为假手术溶剂对照组(sham gonadally-intact and Vehicle group,简称P8group)、去势组(Castrated group)、去势给双氢睾酮组(DHT Castrated group,DHT group),SAMR1小鼠5只作为同源正常对照组(简称R1 group)结果：1免疫组织化学方法检测各实验组小鼠海马组织ERK1、ERK2与CREB的表达免疫组织化学显示:ERK2、CREB蛋白阳性产物主要分布在神经元的胞浆。P8组、DHT组与去势组相比胞浆免疫阳性物质明显增多。但是ERK1表达不明显,P8组、DHT组与去势组相比差别不大。免疫组织化学方法检测各组动物海马组织ERK1结果显示,P8组0.240±0.046,去势组0.214±0.025,DHT组0.226±0.035,R1组0.254±0.028。各组动物海马组织ERK2结果显示,P8组0.415±0.032,去势组0.255±0.018,DHT组0.388±0.025,R1组0.646±0.037。检测各组动物海马组织CREB结果显示,P8组1.472±0.153,去势组1.219±0.094,DHT组1.535±0.132,R1组1.957±0.127。对免疫组织化学方法检测的ERK1、ERK2和CREB数据进行统计学分析,发现R1组检测数据均高于P8组、去势组及DHT组,差异有统计学意义(P0.05);P8组及DHT组ERK2和CREB结果均高于去势组,差异有统计学意义(P0.05)。2 RT-PCR的方法检测各实验组小鼠海马组织Erk1、Erk2和Creb的表达RT-PCR的方法检测Erk1基因的表达变化发现,P8组0.508±0.031,去势组0.475±0.014,DHT组0.491±0.052,R1组0.673±0.056。RT-PCR的方法检测Erk2基因的表达变化发现,P8组0.944±0.068,去势组0.533±0.026,DHT组0.875±0.085,R1组1.173±0.109。RT-PCR的方法检测Creb基因的表达变化发现,P8组1.246±0.060,去势组0.598±0.075,DHT组1.177±0.100,R1组1.598±0.064。对RT-PCR方法检测的Erk1、Erk2和Creb数据进行统计学分析,发现R1组检测数据高于P8组、去势组及DHT组,差异有统计学意义(P0.05);P8组及DHT组Erk2和Creb结果均高于去势组,差异有统计学意义(P0.05)。3 Western blot方法检测各实验组小鼠海马组织ERK1、ERK2和CREB的表达Western blot方法检测ERK1蛋白的表达,与GAPDH相比分别为P8组0.613±0.054,去势组0.552±0.027,DHT组0.587±0.034,R1组0.750±0.051。Western blot方法检测ERK2蛋白的表达,与GAPDH相比分别为P8组0.835±0.043,去势组0.561±0.033,DHT组0.805±0.065,R1组1.059±0.050。Western blot方法检测CREB蛋白的表达,与GAPDH相比分别为P8组1.113±0.152,去势组0.589±0.075,DHT组1.032±0.118,R1组1.376±0.107。Western blot方法检测p-CREB蛋白的表达,与GAPDH相比分别为P8组0.567±0.027,去势组0.353±0.026,DHT组0.540±0.037,R1组0.750±0.055。对Western blot方法检测的数据进行统计学分析,发现R1组检测数据高于P8组、去势组及DHT组,差异有统计学意义(P0.05);P8组及DHT组ERK2和CREB结果均高于去势组,差异有统计学意义(P0.05)。结论:1去势导致的雄激素水平降低减少了AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠海马中ERK2和CREB的表达。2补充生理剂量的双氢睾酮可改善去势引起的SAMP8小鼠海马ERK2和CREB表达的降低。
【关键词】：去势 空间学习记忆 双氢睾酮 轻度认知功能障碍 SAMP8小鼠
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R749.16
【目录】：

• 中文摘要5-14
• 英文摘要14-26
• 英文缩写26-28
• 引言28-32
• 第一部分 双氢睾酮对AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠空间学习记忆的影响前言32-53
• 前言32-34
• 材料与方法34-37
• 结果37-39
• 附图39-43
• 附表43-44
• 讨论44-48
• 小结48-49
• 参考文献49-53
• 第二部分 双氢睾酮对AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠海马突触可塑性相关蛋白SYN、PSD-95、Drebrin表达的影响前言53-87
• 前言53-55
• 材料与方法55-67
• 结果67-69
• 附图69-78
• 附表78-79
• 讨论79-81
• 小结81-82
• 参考文献82-87
• 第三部分 双氢睾酮对AD所致MCI期SAMP8雄性小鼠海马ERK1、 ERK2和CREB表达的影响前言87-120
• 前言87-89
• 材料与方法89-101
• 结果101-103
• 附图103-112
• 附表112-113
• 讨论113-115
• 小结115
• 参考文献115-120
• 结论120-121
• 综述一AD发病中突触可塑性的变化及其雄激素的影响121-139
• 参考文献132-139
• 综述二 轻度认知功能障碍研究现状及雄激素对其的影响139-155
• 参考文献148-155
• 致谢155-156
• 个人简历15

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本文编号：1116846