Dysbindin-1B毒性蛋白沉淀对精神分裂症的致病机制研究

发布时间：2017-11-07 22:09

  本文关键词：Dysbindin-1B毒性蛋白沉淀对精神分裂症的致病机制研究

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【摘要】：精神分裂症(schizophrenia)是一组病因未明的重性思维障碍类疾病,多在青壮年缓慢或亚急性起病,其遗传度高达80%,终生患病率约为1%。精神分裂症的发生受遗传和社会等多因素影响,因未找到明确的病理诊断,并不属于典型的神经退行性疾病。DTNBP1是精神分裂症主要的易感基因之一,被报道参与精神分裂症的阴性症状和认知功能障碍。它编码的dysbindin-1在人体内存在3种异构体dysbindin-1A、 1B、1C。已有遗传学研究表明,在偏执型精神分裂症患者中,rs117610176的C位点使DTNBP-1b mRNA表达量升高。此外,dysbindin-1B,而不是dysbindin-1 A和-1C,有聚集成毒性蛋白沉淀倾向,并且在尸脑中发现,dysbindin-1不仅自身聚集,而且能够同与之相互作用的蛋白共聚集。然而,dysbindin-1B毒性聚集体的致病机制仍不清楚。由于dysbindin-1通常与多个蛋白组合成蛋白复合体发挥功能,而在脑内主要以BLOC-1形式存在,我们猜想是否dysbindin-1B通过显性负效应方式影响BLOC-1复合体中与之直接相互作用的蛋白的表达和聚集状态以及该蛋白复合体的功能,进而参与精神分裂症的认知功能障碍。本研究利用人源特异性表达的dysbindin-1B+/+(Dys1B+/+)小鼠,观察dysbindin-1B聚集体是否以显性负效应方式影响BLOC-1亚基表达和功能,并通过行为学实验检测小鼠空间学习记忆能力。首先我们发现在多个脑区中,BLOC-1复合体中与dysbindin-1相互作用的蛋白(muted, pallidin 和 sanpin)表现出RNA和可溶性蛋白水平下降。同时,这些亚基可与dysbindin-1B-myc共沉淀。随后,对大脑皮层原代神经元的功能学研究进一步显示Dys1B+/+小鼠表现为囊泡转运能力下降。最后,我们利用Morris水迷宫来检测空间学习记忆能力,发现Dys1B+/+、Dys1B+/-、 Dys-/-小鼠较WT小鼠表现出不同程度的认知损伤,该结果同时通过Golgi染色得到分子水平的验证。综合以上结果,我们推测,dysbindin-1B毒性聚集体可能以显性负效应的方式破坏BLOC-1亚基的表达和聚集状态,并破坏BLOC-1的囊泡转运能力,最终参与认知功能损伤。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R749.3

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1 杨微;Dysbindin-1B毒性蛋白沉淀对精神分裂症的致病机制研究[D];北京协和医学院;2016年

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本文编号：1154307