左乙拉西坦改善阿兹海默症果蝇衰老状况的研究

发布时间：2017-12-06 18:36

  本文关键词：左乙拉西坦改善阿兹海默症果蝇衰老状况的研究

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【摘要】：衰老是生物界中普遍存在的规律,每个生物体都不可避免会经历衰老这一过程。衰老机理的研究是揭开衰老的本质和防治老年性疾病的一个重要环节。在衰老的过程中,阿兹海默症这一类神经退行性疾病扮演着相当重要的角色,诸多研究表明阿兹海默症等神经退行性疾病与衰老密切相关,它们之间存在着许多相互作用。但是时至今日,关于老年性阿兹海默症的发病机制尚不明确,而其治疗策略也尚待研究。模式动物果蝇作为一种研究复杂生物过程中遗传和细胞生物学通路的重要模型,已被广泛用于研究疾病机理与治疗方法。由于模式动物在进化上与人类大部分基因具有高度同源性和功能相似性,所以其研究结果可为人类抗衰老提供理论依据与实验数据。为了探究老年性疾病的预防与治疗,我们以一种Ap蛋白沉积阿兹海默症果蝇模型作为实验动物。已有研究发现,阿兹海默症患者的大脑中含有大量的Ap蛋白沉积斑块。因此我们对已将人类Aβ42蛋白基因转入果蝇中的转基因果蝇,进行药物治疗实验。这种转基因果蝇在特定条件下能够在大脑中表达人类Aβ42蛋白沉积,表达出相应的阿兹海默症症状。对此,我们首先研究了一些神经发育有关的化学药物,包括抗癫痫药物左乙拉西坦(Levetiracetam)对疾病的治疗作用。经过多次实验确定药物的有效浓度,绘制果蝇的寿命曲线,记录果蝇的产卵数；再通过果蝇行为学上的测试,观察添加药物后,患病果蝇的垂直爬行能力和热应激能力是否有所改善；在研究分子机理上,我们主要利用果蝇头部冷冻切片统计果蝇大脑中空洞数量,利用蛋白质印迹(Western-blot)实验观察大脑中的Ap蛋白沉积,同时还使用荧光定量PCR (Q-PCR)来确定果蝇大脑中相关基因的表达。主要研究结果如下：(1)在果蝇食物中添加12μM的左乙拉西坦能够显著延长阿兹海默症果蝇的寿命,同时有效地改善果蝇的爬行能力,虽然繁殖力没有得到改善。(2)通过对果蝇的大脑冷冻切片,我们发现左乙拉西坦能够有效地减少由阿兹海默症引起的果蝇大脑的空泡数量。蛋白质印迹(Western-blot)试验表明左乙拉西坦可以减少阿兹海默症果蝇大脑中的Ap蛋白沉积。(3)荧光定量PCR (Q-PCR)的结果也表明,左乙拉西坦显著提高了,与中枢神经系统(CNS)发育有关的CG3168、glec和CG6218,与碳水化合物代谢有关的CG33138,与能量代谢有关的CG10383等基因的表达。综上所述,我们的研究结果表明：左乙拉西坦能够有效地改善和治疗由Aβ蛋白引起的阿兹海默症果蝇的健康状况,而其治疗的机理极有可能是通过影响果蝇大脑中CNS发育、碳水化合物以及脂质代谢的相关基因的表达,从而减少了大脑中的Aβ蛋白沉积和空泡数量,延长了果蝇的寿命。这些结果也为我们寻找老年性阿兹海默症的致病机理提供了理论依据,使我们能够根据相关的遗传通路对阿兹海默症进行治疗,为改善老年性阿兹海默症病人的生活状况提供参考。
【学位授予单位】：四川农业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R749.16

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