中国北方汉族人群中HLA-DRB1和TMEM106B基因多态性与迟发型阿尔茨海默病的相关性研究

发布时间：2018-03-14 12:20

本文选题：阿尔茨海默病　切入点：基因多态性　出处：《青岛大学》2017年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：背景:目前阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发病机制尚不完全清楚,但已有大量的研究证明了遗传因素在AD中的重要性。目前国内外大量基因研究显示,载脂蛋白E(Apolipoprotein E,APOE)基因被公认为是与AD发病相关的易感基因。但是APOE基因并不能解释所有的散发性AD,但它只与50%的迟发性阿尔茨海默病(Late-onset Alzheimer’s disease,LOAD)相关,并不构成其AD发病的充分和必要条件。因此,提示还有其他的遗传危险因素参与AD的发病,还应不断深入探究其他的遗传危险因子。关于AD的基因遗传研究一直在不断发展和进步。全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)为研究者打开了通往研究复杂疾病发病机制的途径,其迅速发展为寻找AD易感基因提供了一个有力的工具。但由于基因在不同种族间存在差异,故这些研究结果需要在其他种族中进一步验证,进而获得可靠的研究结论。我们的研究是将最近两项GWAS研究结果在中国北方汉族人群中进行验证。首先,最近一项全基因组关联研究发现人类白细胞抗原-DRB1(human leukocyte antigen-DRB1,HLA-DRB1)(rs9271192)在高加索人群当中是AD的发病危险因素,但是由于HLA-DRB1在不同的种族间存在着差异,因此这还需要在其他种族人群中进行验证研究。另外,已经有很多研究证实编码的前颗粒体蛋白(progranulin,PGRN)基因突变是FTLD-TDP常见原因。而有研究表明,TMEM106B SNPs(single nucleotide polymorphisms,SNPs)突变可能是在PGRN基因突变中的影响最大的。而且,TMEM106B(rs1990622)的多态性被认为是含有交互反应DNA结合蛋白-43包涵体的额颞叶痴呆(FTLD with TAR DNA-binding protein 43(TDP-43)inclusions,FTLD-TDP)的最重要的遗传危险因子。TMEM106B的单核苷酸可能通过影响PGRN的分泌水平而被认为在很多神经系统退行性疾病如FTLD、AD、MS及缺血性脑血管病等病理改变中发挥着重要的作用。已经有尸检研究发现:55%FTLD病人和25 30%AD病人的脑内都能检测出交互反应DNA结合蛋白-43(TAR DNA-binding protein-43,TDP-43)沉积的病变。并且,FTLD与AD还有相似的特征性病理改变:异常过度磷酸化的tau引起的神经纤维退行性变。这些所有发现都暗示着FTLD与AD可能有着相同的发病机制。最近,一项全基因组关联研究发现TMEM106B(rs1990622)是额颞叶痴呆(frontotemporal lobar degeneration,FTLD)发病的重要危险因素。因此,我们的研究还将验证探讨TMEM106B(rs1990622)基因与中国北方汉族人群的AD患病风险是否有关。Meta-分析是现代科学研究中一种新的研究方法,目前已广泛应用于医学、心理学及商业等学科领域。Meta-分析利用统计合并的方法对具有相同研究目的的多个独立研究结果进行比较和综合分析的一种研究方法。它是一种有效的系统研究方法,具有最大限度地减少各种偏倚,确保结论科学性、观性和真实性的优点。它的可靠性优于一般的综述,对科学研究和实践决策有很大帮助。为获得HLA-DRB1、TMEM106B与中国北方汉族人群LOAD发病关系更准确、客观的评估,最后我们还将汇总前期发表的所有研究结果做Meta-分析,以评价这些研究结果是否具有客观一致性,从而获得客观、可靠的研究结论。目的:本研究旨在验证研究HLA-DRB1和TMEM106B基因单核苷酸多态性与中国北方汉族人群LOAD易感性的关联性。并且,汇总前期发表的所有研究结果做Meta-分析,以期获得客观、可靠的研究结论。方法:1、选取性别、年龄相匹配的LOAD病人和健康人作为实验对象,进行大样本病例对照的研究方法。我们应用连接酶测定反应P C R法(LDR-PCR)对HLA-DRB1和TMEM106B基因中的候选位点及载脂蛋白E(APOE)ε4进行基因分型,并进一步结合APOE基因的携带情况对实验对象进行分层,应用卡方检验和Logistic回归方法进行关联分析及单体型分析。2、制订检索策略,收集检索时间为1995年至2016年4月的HLA-DRB1(rs9271192)、TMEM106B(rs1990622)和阿尔茨海默病发病关系的研究文献。最终应用Stata V.12.0软件对82501例研究对象进行关于HLA-DRB1(rs9271192)和LOAD研究的Meta-分析。合并数据前进行异质性检验,其中I2≤50%为低异质性。结果:1、研究人群一般特征。LOAD组和对照组在性别构成及年龄上均无显著差异(HLA-DRB1:P=0.19,P=0.07;TMEM106B:P=0.08;P=0.08)。两组的MMSE量表评分比较有显著差别(HLA-DRB1:P0.001;TMEM106B:P=0.001)。在LOAD组和对照组中APOEε4等位基因的分布具有显著差异(HLA-DRB1:P0.001;TMEM106B:P0.001)。2、HLA-DRB1和TMEM106B基因多态性位点的基因型和等位基因型在LOAD组和对照组中的分布及其与LOAD相关性的分析。LOAD组与对照组之间HLA-DRB1(rs9271192)的基因型及等位基因型频率均有显著性差异(基因型:P=0.02;等位基因型:P=0.04),且LOAD组中等位基因C的频率显著高于对照组(19.04%vs.16.74%)。结合APOE基因的携带情况对实验对象进行分层后,在非APOEε4携带亚组中HLA-DRB1(rs9271192)基因型在LOAD组和对照组中存在显著差异(P=0.002)。在APOEε4携带亚组中HLA-DRB1(rs9271192)基因型和等位基因型频率在LOAD组和对照组中无显著差异(P=0.70,P=0.96)。LOAD组和对照组的TMEM106B(rs1990622)基因型频率和等位基因分布频率没有显著差异(P=0.07;P=0.2)。APOEε4携带亚组中TMEM106B(rs1990622)基因型和等位基因在LOAD组和对照组中存在显著差异(P=0.02,P=0.003)。在非APOEε4携带亚组中rs9271192基因型在LOAD组和对照组中存在显著差异(P=0.03),而等位基因型频率在LOAD组和对照组中无显著差异(P=0.83)。3、LOAD组与对照组之间HLA-DRB1和TMEM106B基因多态性与LOAD相关性的多因素Logistic回归分析。多因素回归分析中校正年龄、性别和APOEε4等位基因的影响后,携带HLA-DRB1 rs9271192等位基因C的人群患L O A D的风险是非携带HLA-DRB1rs9271192等位基因C人群的2.07倍(P=0.004,OR=2.07,95%CI=1.26-3.43)。在叠加模型和隐性模型中,非APOEε4携带亚组中携带HLA-DRB1 rs9271192等位基因C与LOAD有显著的相关性(叠加模型:P=0.05,OR=1.19,95%CI=1.00-1.42;隐性模型:P0.001,OR=2.60,95%CI=1.52-4.57);而显性模型则未显示有显著相关性。多因素回归分析中对性别、年龄和APOEε4进行校正后显示:TMEM106B(rs1990622)基因型(TT+CT)与基因型C C差异无统计学意义(显性模型:P=0.15,OR=1.21,95%CI=0.95-1.41;隐性模型:P=0.78,OR=0.98,95%CI=0.85-1.13;叠加模型:P=0.59,OR=1.03,95%CI=0.93-1.14)。对性别和年龄进行校正后,在APOEε4携带亚组中发现携带TT基因型的人群患LOAD的风险是携带CT和CC人群的1.53倍(P=0.006,OR=1.53,95%CI=1.04 2.23)。4、Meta-分析结果显示:HLA-DRB1 rs9271192等位基因C分别是高加索人群和中国汉族人群LOAD的发病危险因素(高加索人群:OR=1.11,95%CI=1.08-1.15;中国汉族人群组:OR=1.18,95%CI=1.02-1.36)。最终,我们研究发现rs9271192与LOAD的发病显著相关(OR=1.12,95%CI=1.08-1.15),且无明显的异质性(I2=6.4%)。结论:本研究进一步验证了中国北方汉族人群的HLA-DRB1基因多态性位点rs9271192与LOAD发病具有相关性;在中国北方汉族人群中HLA-DRB1基因多态性位点rs9271192的C等位基因是LOAD发病的独立危险因素。在中国北方汉族人群中TMEM106B(rs1990622)的基因多态性与LOAD发病之间无直接关联;在中国北方汉族人群中TMEM106B的基因多态性可能通过与APOEε4等位基因的协同作用来增高LOAD发病的危险。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：青岛大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R749.16

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