2对炎症的调控及其在阿尔茨海默症发生中的作用

发布时间：2016-11-24 17:30

  本文关键词：早老素-2对炎症的调控及其在阿尔茨海默症发生中的作用，，由笔耕文化传播整理发布。

《华东师范大学》 2015年

早老素-2对炎症的调控及其在阿尔茨海默症发生中的作用

李金鞠  

【摘要】：阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)是一种神经系统退行性疾病,发病率逐年上升。AD患者的特征是渐进性记忆障碍、认知障碍、语言障碍、行动障碍,至最终丧失自理能力,完全依赖看护者。除了基因突变导致的家族性AD,AD的病因迄今不明,目前淀粉样蛋白假说认为,大脑中不溶性Aβ(amyloid β)过量表达并聚集沉积最终形成老年斑,老年斑导致的神经毒性是引起AD的主要原因。目前发现约有32种早老素-2基因(Presenilin2, PS2)突变而导致的家族性AD,PS2是γ-分泌酶的核心组成部分之一,Y-分泌酶复合体参与催化将Ap前体蛋白APP剪切加工为Ap的过程,然而,PS2在AD的发生发展中扮演什么角色至今还不清楚。 我们以PS2基因敲除小鼠(PS2KO)为研究对象,以同窝出生的野生型老年小鼠PS2WT为对照,利用水迷宫实验来评价这两组小鼠在空间学习记忆能力方面的差异。实验发现,PS2KO小鼠与PS2WT小鼠相比,在空间学习记忆能力区别不显著。进一步我们采用脑内注射Ap建立AD模型的方法,使用Ap的毒性片段Aβ25-35注射同窝出生的PS2WT和PS2KO小鼠的双侧侧脑室,以sham组和侧脑室注射脑脊液组作为对照。实验发现,与对照组相比,小鼠侧脑室注射Aβ25-35能够显著损伤小鼠的空间学习记忆能力,而对PS2KO小鼠的损伤更为严重；小鼠脑切片尼氏染色结果显示,Aβ25-35导致PS2KO小鼠的神经细胞损伤更加明显；小鼠脑切片免疫组化结果显示,Aβ25-35导致小鼠脑中小胶质细胞和星形胶质细胞增生；通过各组小鼠脑匀浆蛋白和血清的ELISA检测,发现Aβ25-35导致小鼠的促炎细胞因子IL-la,IL-1β较对照组都有明显升高,PS2KO鼠的IL-la略高于PS2WT鼠。另外,我们使用LPS注射同窝出生的PS2KO鼠和PS2WT鼠的双侧侧脑室,结果表明LPS也能损伤小鼠的空间学习记忆能力,但PS2在其中所起的作用不显著；我们再使用Aβ25-35和LPS联合注射小鼠的双侧侧脑室,水迷宫结果表明Aβ25-35和LPS联合注射能够显著损伤小鼠的空间学习记忆能力,也能导致神经细胞的损伤和胶质细胞的增生。这些结果说明PS2可能通过调控Aβ25-35介导的无菌炎症反应来影响AD的发生。 我们使用免疫组化和免疫荧光染色发现,在PS2K0小鼠的皮层和海马中存在嘌呤类受体P2X7表达升高,PS2WT和PS2K0小鼠的脑中主要是神经细胞和小胶质细胞表达P2X7,星型胶质细胞中未见表达；我们还发现Aβ25-35注射小鼠侧脑室能够提高PS2WT小鼠脑中P2X7的表达。 我们使用同窝出生PS2WT和PS2K0小鼠分离纯化原代小胶质细胞构建体外细胞模型。在Aβ25-35刺激下,PS2K0鼠的原代小胶质细胞ATP释放增加,细胞因子IL-1α的表达和分泌高于PS2WT小鼠;使用100ng/ml LPS提前2小时活化原代小胶质细胞,PS2KO小鼠原代小胶质细胞在Aβ25-35的刺激下其ATP释放更显著,细胞因子IL-1α、IL-1β和TNFα的转录水平和蛋白水平均明显高于PS2WT小鼠,并且这些细胞因子的表达和分泌可以被P2X7受体的特异性拮抗剂oATP所抑制。Western blot结果表明,Aβ25-35能提高转录因子Erk、JNK、P38的磷酸化,表明Aβ25-35主要是通过MAPK信号通路从转录水平调控细胞因子表达。 综上所述,在受到外源Aβ25-35的刺激时,小胶质细胞释放信号分子ATP并通过MAPK信号通路激活P2X7受体引起细胞因子上调,而PS2基因缺失引起P2X7上调,使PS2KO小鼠表现出更显著的炎症反应和神经细胞损伤,从而表现出更严重的空间学习记忆能力损伤。因此,PS2基因缺失或突变造成的功能失调可能是通过嘌呤类受体P2X7调控小胶质细胞对Aβ的免疫应答反应,从而影响AD的发生发展。

【关键词】：
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R749.16
【目录】：

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本文编号：191038