Tg-SwDI小鼠行为学特征及其在阿尔茨海默病候选药物疗效评价中的应用

发布时间：2018-11-06 18:49

【摘要】：目的 1.初步探讨基因、年龄及性别因素对Tg-SwDI小鼠各种行为学表现的影响并分析其可能的病理生理机制。 2.利用各种经典的和新的行为学研究方法观察雄性Tg-SwDI小鼠的认知与非认知行为学特征。 3.利用Tg-SwDI小鼠模型评价候选药物丁基苯酞在阿尔茨海默病及淀粉样脑血管病中的疗效和可能的作用机制。 方法 1.通过筑巢、旷场、新颖物体识别、Morris水迷宫行为学实验方法研究不同年龄、不同性别组Tg-SwDI小鼠和相应对照组野生型小鼠的行为学差异,并观察各组小鼠的体重、自发活动和死亡率,分析基因、年龄及性别因素对上述结果的影响及其可能的病理生理机制。 2.排除性别因素的影响,通过筑巢、旷场、新颖物体识别、Morris水迷宫、新食物恐惧、嗅觉实验等一系列经典的和新的行为学实验方法观察雄性Tg-SwDI小鼠的认知与非认知行为学特征,并分析可能的病理生理机制。 3.利用Tg-SwDI小鼠模型观察丁基苯酞对阿尔茨海默病相关症状行为学和病理变化的影响,探讨可能的作用机制。 结果 1.(1)Tg-SwDI小鼠存在年龄相关的筑巢功能下降和体重偏低；(2)Tg-SwDI小鼠存在年龄及性别相关的旷场探索活动改变；(3)Tg-SwDI小鼠在早期(3-4月龄)即可出现认知功能的下降和部分非认知功能改变,这可能与其在相关脑区较早出现Aβ沉积有关；(4)雌性Tg-SwDI小鼠在部分实验中表现出更严重的行为学异常,在老年阶段可出现癫痫样发作,死亡率明显升高。 2.(1)10-12月龄雄性Tg-SwDI小鼠存在活动减少和体重减轻；(2)10-12月龄雄性Tg-SwDI小鼠在部分实验中表现出焦虑和恐惧症状(3)12月龄雄性Tg-SwDI小鼠在新颖物体识别和水迷宫中表现出认知和记忆受损(4)其在悬挂、筑巢和强迫游泳实验中与野生型小鼠无明显差异。 3.(1)长期给予消旋丁基苯酞可部分改善Tg-SwDI小鼠的认知功能,但不能改变其Ap负荷；(2)消旋丁基苯酞可减轻Tg-SwDI小鼠的神经炎性改变结论 Tg-SwDI转基因小鼠早期即可出现部分行为学异常,这似乎与该模型早期即出现较明显的Ap沉积有关,但这些异常中有一些随年龄增长而加重,另一些却进展缓慢,提示不同的行为学范式可能有不一样的病理生理机制。与临床观察到的现象和在其他一些AD相关转基因小鼠模型所表现的一样,雌性小鼠的病理进程似乎比雄性要快,提示性别因素对该动物模型行为学和病程表现的影响应该引起足够重视。一方面,这种差异给研究性别因素在AD和CAA发病过程中的作用提供了良好的工具；另一方面,在进行某些研究(比如药物疗效评价研究)时,需考虑这种差异。利用雄性小鼠进行的较系统的行为学研究发现了一些以前在该模型未报道过的改变,其中包括一些非认知功能的改变,其病理生理机制还需进一步研究明确。利用这种模型鼠评价一种具有多靶点保护作用的抗脑缺血药物丁基苯酞在AD/CAA可能的疗效,发现了一定的认知改善作用,其作用机制可能与该药的抗炎和抗氧化应激作用相关,提示该药在神经变性疾病可能的应用前
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【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R749.16

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本文编号：2315156