CCK-8在吗啡戒断大鼠条件位置厌恶中的作用

发布时间：2019-01-05 21:10

【摘要】：目的：吗啡依赖是一种慢性复发性脑病，以强迫用药、不断增加药物摄入量和停药时出现戒断综合征为主要特征。吗啡戒断所致的厌恶负性情绪被看作是最强的负性强化因子之一，强化了冲动性的觅药行为，导致复吸和持续的药物使用，但戒断厌恶的生物学机制还知之甚少。胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）作为一种典型的神经肽，在中枢神经系统以神经递质和神经调质发挥着重要作用，其中八肽胆囊收缩素（CCK-8）是目前已知的作用最强的内源性抗阿片肽，参与了吗啡依赖形成过程。 我们前期的实验观察到，给予外源性CCK-8可明显减轻吗啡依赖大鼠的戒断症状，并且能够明显抑制吗啡诱导的条件位置偏爱的形成和重燃。而CCK-8对吗啡戒断所致的负性厌恶情绪作用尚无报道。 本实验拟在建立大鼠戒断条件位置厌恶（conditioned place aversion，CPA）模型基础上，侧脑室给予CCK-8及CCK受体特异性拮抗剂，通过观察动物行为学指标和戒断症状评分，探讨内源性和外源性CCK-8在吗啡戒断引起的厌恶负性情绪和躯体戒断症状的作用，为CCK-8在戒毒方面的应用提供相关的实验依据。 方法：雄性Wistar(weighting200±10g)大鼠从第1天至第7天上午皮下注射（i.h.）吗啡，每天两次(8AM；8PM)，10mg/kg/次，共注射6天半。按同期对照的原则设立生理盐水对照。在慢性吗啡注射的第6天（Day6），腹腔注射纳洛酮(0.3mg/kg)进行催促戒断（同时与条件性位置训练箱搭配）建立大鼠吗啡成瘾戒断条件位置厌恶（CPA）模型。在CPA模型基础上于纳洛酮催促戒断前15分钟侧脑室注射CCK1或CCK2受体拮抗剂（10μg/rat），观察内源性CCK在吗啡依赖戒断大鼠CPA形成中的作用；于纳洛酮催促戒断前侧脑室注射不同剂量（0.01、0.1、1μg/rat）CCK-8，观察外源性CCK-8在吗啡依赖戒断大鼠CPA形成中的作用；此外，在CCK-8(0.1μg/rat)侧脑室注射前15分钟给予CCK1或CCK2受体拮抗剂干预，观察CCK受体拮抗剂对外源性CCK-8干预吗啡戒断CPA形成的影响。同时设立相应对照组。 CPA评分采用SPSS13.0软件进行统计学分析，以均数士标准差(Mean士SD)表示，各组CPA均数的比较行单因素方差分析（one-wayANOVA），组间比较用Bonferroni进行检验。躯体戒断症状以中位数表示，进行非参数统计，以P0.05为有统计学意义。 结果：慢性吗啡皮下注射每天两次(8AM；8PM)，10mg/kg/次，给予纳洛酮（0.3mg/kg）催促戒断后条件化，可以形成强烈的条件位置厌恶，说明本实验模型（CPA）建立成功。在CPA模型基础上，给予CCK-8或CCK受体拮抗剂干预后，结果显示：①纳洛酮催促戒断前15分钟给予CCK2受体拮抗剂（LY-288,513），，并按照模型程序条件化训练，能明显降低CPA评分，而CCK1受体拮抗剂（L-364,718）对CPA无影响；②侧脑室给予0.01、0.1、1μg CCK-8并匹配条件化，对CPA无明显的诱导作用；③洛酮催促戒断条件化15分钟前，侧脑室给予0.01、0.1、1μg CCK-8进行干预，证实0.1和1μg CCK-8能够有效地抑制条件位置厌恶的形成，CPA评分显著下降，而0.01μg CCK-8无显著影响；④在CCK-8（0.1μg）干预CPA形成15分钟前，侧脑室给予CCK1受体拮抗剂（L-364,718）可以翻转0.1μg CCK-8抑制CPA形成的作用，使CPA评分增加，而CCK2受体拮抗剂无此作用；⑤0.1、1μg CCK-8和CCK2受体拮抗剂可抑制大鼠的戒断症状，而0.01μg CCK-8和CCK1受体拮抗剂无影响。 结论：本实验成功建立了大鼠条件位置厌恶模型，发现内源性CCK通过CCK2受体参与了吗啡成瘾戒断大鼠条件位置厌恶的形成过程。同时，发现外源性CCK-8可抑制吗啡戒断大鼠条件位置厌恶的形成，该作用通过CCK1受体介导，提示外源性CCK-8与内源性CCK在吗啡戒断和条件位置厌恶形成中通过不同CCK受体亚型发挥不同的作用。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R749.64

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本文编号：2402312