阿尔茨海默病的免疫治疗进展

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阿尔茨海默病的免疫治疗研究进展

罗

强

王永红

（重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016）

〔关键词〕阿尔茨海默病；β淀粉样蛋白；Tau蛋白；免疫治疗〔中图分类号〕R749.1+6

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202（2012）04-0866-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2012.04.102

阿尔茨海默病（AD）是老年人常见的神经系统变性疾病，主要以记忆力减退、认知功能障碍、精神行为异常为临床特征；以细胞外老年斑和神经元内神经纤维缠结为病理特征。老年斑的中央核心是Aβ，神经纤维缠结是由异常磷酸化Tau蛋白产生的双股螺旋纤维所组成。现普遍认为

“淀粉样级联假说”在AD发病机制中占重要地位，其认为Aβ在启动AD级联反应方面处于中心地位，是AD形成和发展的关键因素，是AD的共同通路

〔1〕

。Tau蛋白与微管结合，在维持细胞及细胞器形态和

功能方面至关重要。所以，通过免疫方式减少脑内Aβ和过度磷酸化的Tau蛋白沉积，就能阻碍AD发生发展。1Aβ相关免疫1.1

Aβ简介

Aβ前体蛋白（APP）是整合跨膜蛋白，目前认

为APP切割主要分为非淀粉样蛋白和淀粉样蛋白两种途径。后者先由β分泌酶产生含99个羧基末端片段的C99并留于膜内，再由Y分泌酶水解产生Aβ40和少量Aβ42，他们是由40和42个氨基酸组成的多肽，后者的羧基末端多2个疏水氨基酸，使其更容易集聚，尤其是低聚状态具有突触和神经毒性〔2〕

。1.2

主动免疫

主动免疫是用Aβ多肽疫苗，刺激机体发生

免疫应答，产生抗Aβ抗体，促进Aβ清除。1999年Schenk

〔3〕

等

首次用Aβ疫苗（AN-1792）治疗过度表达Aβ的老鼠时，发现其有效性。然后再对转基因老鼠进行免疫，发现能降低大脑中Aβ数量并改善认知功能

〔4〕

。另一研究是用聚集的Aβ1-42或者

胰岛淀粉样多肽和完全弗氏佐剂免疫恒河猴，前者治疗使得血浆中增加了5%～10%的抗体滴度，

但这些猴子大脑中的Aβ数量并没有减少。AN-1792疫苗用于Ⅱ期临床试验时部分患者出现亚急性脑膜脑炎而终止，其中2例病例在尸检时确实发现Aβ和Tau蛋白数量有所下降。然而，认知功能在总体研究人群中并没有提高

〔5〕

。

目前进入临床试验的还有CAD-106疫苗，其能够降低动物中Aβ数量，且在早期人体试验中不发生脑膜脑炎〔6〕

。另外一

些短肽分子疫苗，如ACC-

001，，ACI-24，UB-311，V-950等已经在早期临床研究之中。

Ferrer等〔7，8〕

认为主动免疫时出现脑膜脑炎可能是由于T

细胞介导的。研究发现全长的Aβ1-42可诱导T淋巴细胞炎症

通讯作者：王永红（1963-），女，硕士生导师，主任医师，主要从事阿尔茨

海默病与认知功能障碍研究。

第一作者：罗

强（1985-），男，硕士，医师，主要从事阿尔茨海默病研

究。

反应，进一步将Aβ16～33位点进行部分替换后，其诱导T细胞的免疫反应降低，从而证实Aβ16～33位点是T淋巴细胞反应的主要表位；Aβ1～15位点是诱导B细胞免疫的主要位点，

其中Aβ3～6位点残基可能是影响Aβ溶解或沉积的主要位点，而Aβ25～35位点可能是Aβ细胞毒作用的核心片段。通过疫苗表位的设计，可以诱生更多结构相同的Aβ抗体，从而增强免疫反应并避免

T细胞免疫所致脑膜脑炎。胡金家〔9〕

等AD免疫治疗课题组成

功制备Aβ1～15多肽疫苗，其能诱导野生型鼠及转基因鼠及猴产生高滴度的抗Aβ抗体，并使转基因鼠的认知功能明显提高，且在体外试验时能抑制Aβ42的细胞毒性作用。1.3

被动免疫

1.3.1被动免疫动物试验

被动免疫是将体外产生的抗Aβ

单克隆抗体应用于AD模型或患者体内，促进大脑内Aβ转移或清除。Solomon等〔10〕

发现在体外试验中抗Aβ抗体能溶解聚

集的Aβ并能抑制聚集的Aβ所修饰的神经细胞毒性。Bard

等

〔11〕

给转基因鼠体内注射不同Aβ抗原决定簇的单克隆抗体，发现用IgG2bAβ1～15及IgG1Aβ3～7被动免疫的鼠大脑Aβ沉积明显减少并提高了认知能力，而用Aβ33～42抗原决定簇的单克隆抗体免疫的个体没有效果。但在2004年，

Wilcock等〔12〕

用

2286（Aβ28-40）免疫Tg2576老鼠3个月后，提高了认知能力并减少了弥散型及紧密型Aβ沉积，还发现短暂而明显的小胶质细胞活化。1.3.2

被动免疫临床药物进展

Bapineuzumab（AAB-001）是

人工合成的针对AβN-末端单克隆抗体，在一次试验中，发现皮层Aβ有所减少

〔13〕

。有趣的是，Bapineuzumab似乎对没有载脂蛋白E（ApoE）ε4等位基因的个体的认知功能有益，但这些结果并无显著差异

〔13〕

。Solanezumab（LY2062430）是一种针对

Aβ13～28片段的单克隆抗体。Bapineuzumab作用于沉积的淀粉样蛋白斑块，而Solanezumab作用于可溶性Aβ且能够使Aβ从体内清除。早期研究提示Solanezumab减少老年斑中Aβ数量

〔14〕

。Ponezumab（PF-04360365）是一种作用于Aβ1～40自由羧

基端的抗体，正在进行的初步人体试验提示其能增加脑脊液中Aβ。单克隆抗体早期阶段的研发还包括GSK-933776，Gan-tenerumab（R-1450），MABT-5102A，免疫球蛋白G2抗体等。1.3.3

被动免疫的缺点

生产单克隆抗体花费巨大，且需要

反复多次注射，难以选择合适靶点，难以透过血脑脊液屏障

（BBB），出血风险，针对抗体的免疫反应。Wilcock等〔12〕

也发

现被动免疫转基因鼠使微出血显著增加。Bapineuzumab最严重的副作用是大脑血管源性水肿

〔13〕

，几乎出现在10%的治疗

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