【摘要】：目的： 选取抑郁障碍建模成功的糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）过表达的转基因小鼠，按其是否给予慢性轻性不可预见性刺激（CMS）和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）进行分组，给予急性期和慢性期的干预，比较小鼠抑郁样行为的变化以及海马神经元细胞凋亡的情况，分析海马损伤指标的差异与抑郁样行为指标差异之间的相关性，初步探讨GSK-3β与抑郁障碍的发展及转归的关系。 方法： 1、按照随机分组的方法，将40只C57BL/6J小鼠（清华大学提供）按是否给予慢性轻性不可预见性刺激(CMS)和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）随机分为5组,每组8只，分别为①正常对照组（control）②GSK3β过表达组（Lvx-GSK3β）、③GSK3β过表达+CMS组（Lvx-GSK3β+CMS）、④GSK3β过表达+氟西汀组（Lvx-GSK3β+fluoxetine）⑤GSK3β过表达+CMS+氟西汀组（Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine）。2.急性期干预：药物组按设计剂量20mg/kg的剂量，注射一次，非药物组不进行药物干预，其他处理同药物组，半小时后，通过强迫游泳实验和悬尾实验评估小鼠的抑郁行为。3.慢性期干预：药物组按设计剂量12mg/kg/d，干预时间14天。对照组不进行药物干预，其他处理同干预组。于第15天，评估其整体行为学指标。同时断头处死小鼠，取海马组织做冰冻切片，检测海马齿状回神经前体细胞凋亡情况。最后用SPSS16.0统计软件包进行数据分析。 结果： 1、单次给药30分钟后，强迫游泳实验及悬尾实验结果均显示：与正常组相比，过表达GSK-3β组（Lvx-GSK3β）和过表达GSK3β应激组（Lvx-GSK3β+CMS），相对于正常对照组（control），其不动时间明显增加,差别有统计学意义（P＜0.05）；Lvx-GSK3β+CMS组相对于Lvx-GSK3β组，其不动时间明显增加，差别有统计学意义（P＜0.05）；同时发现Lvx-GSK3β组及Lvx-GSK3β+CMS组与其相对应的给予氟西汀处理组（Lvx-GSK3β+fluoxetine组和Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine组）相比，差别无统计学差异（P＞0.05）。 2、连续给予氟西汀处理两周后，于次日行强迫游泳实验及悬尾实验，结果显示：与正常组相比，过表达GSK-3β组（Lvx-GSK3β）及过表达GSK3β应激组（Lvx-GSK3β+CMS），相对于正常对照组（control），其不动时间明显增加,差别有统计学意义（P＜0.05）；Lvx-GSK3β+CMS组相对于Lvx-GSK3β组，其不动时间明显增加，差别有统计学意义（P＜0.05）；同时发现Lvx-GSK3β组及Lvx-GSK3β+CMS组与其相对应的给予氟西汀处理组（Lvx-GSK3β+fluoxetine组和Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine组）相比，差别有统计学意义（P＜0.01）；Lvx-GSK3β+fluoxetine组与Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine组相比较，差别有统计学意义（P＜0.05）；Lvx-GSK3β+fluoxetine组和Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine组分别与control组比较，差别无统计学意义（P＞0.05）。 3、灌注处死小鼠，取其海马组织做冰冻切片，观察小鼠海马齿状回区神经前体细胞（NeuralprecursorcellsNPCs）的凋亡情况。 TUNEL染色结果（绿色）：Lvx-GSK3β小鼠海马齿状回区TUNEL阳性细胞较空白组数量多（P＜0.01）；Lvx-GSK3β+CMS组相对于Lvx-GSK3β组小鼠海马齿状回区TUNEL阳性细胞数量多（P＜0.05）；Lvx-GSK3β+fluoxetine组较Lvx-GSK3β组相比，TUNEL阳性细胞数量少（P＜0.01）；Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine组与Lvx-GSK3β+CMS组相比TUNEL阳性细胞数量少（P＜0.01）。 DAPI定位结果示（蓝色）：Lvx-GSK3β小鼠海马齿状回区活性细胞较空白组数量少（P＜0.01）；Lvx-GSK3β+CMS组相对于Lvx-GSK3β组小鼠海马齿状回区活性细胞数量少（P＜0.05）；Lvx-GSK3β+fluoxetine组较Lvx-GSK3β组相比活性细胞数量多（P＜0.01）；Lvx-GSK3β+CMS+fluoxetine组与Lvx-GSK3β+CMS组相比活性细胞数量多（P＜0.01）。 结论： 1、GSK-3β可能与抑郁障碍的发展与转归有关； 2、慢性应激性刺激可能是影响抑郁障碍预后的一个危险因素; 3、GSK-3β可能参与了小鼠海马神经可塑性调节。 目的： 通过检测重性抑郁障碍患者（MDD）治疗前后以及正常对照外周血有核细胞糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的表达水平，以及自身丝氨酸磷酸化GSK-3β(p-Ser9-GSK-3β)的活性，比较其差异，初步探讨GSK-3β与抑郁障碍发生发展以及转归的关系。 方法： 采用病例对照研究以及前瞻性追踪治疗研究设计的方法。以17例重性抑郁障碍患者（患者组）和与之性别年龄相匹配的17例健康志愿者（对照组）为研究对象，患者组给予8周选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）氟西汀分散片的治疗，采用免疫印迹法，检测重性抑郁障碍患者治疗前后以及正常对照组，外周血有核细胞中GSK-3β及p-Ser9-GSK-3β的表达水平，最后由SPSS16.0统计软件包进行数据的处理。 结果： 1、重性抑郁障碍患者的临床疗效：重性抑郁障碍患者治疗前，汉密顿焦抑郁量表(HAMD(17项)评分：26.12±1.73分，治疗后其评分为：10.06±2.59分。治疗前后差别有统计学意义。（P＜0.001）。汉密顿焦抑郁量表减分比（治疗前－治疗后/治疗前）为67%±8.9%。重性抑郁障碍患者抑郁障碍状均明显好转（减分率≥50%）。 2、通过蛋白免疫印迹（westernblotting）的方法，，检测受试者外周血中GSK-3β的蛋白表达情况，结果示： 三组间用单因素方差分析的方法检测其组间差异具有统计学意义（p=0.017）；治疗前患者组外周血中GSK-3β的蛋白表达明显高于正常组差别有统计学意义（p=0.006）；经过氟西汀分散片抗抑郁治疗后，其外周血中GSK-3β的蛋白表达与治疗前相比，差异有统计学意义（p=0.039）；和正常对照组相比，差别无统计学意义（p＞0.05）。 3、通过蛋白免疫印迹（westernbloating）的方法，检测受试者外周血中p-Ser9-GSK-3β的蛋白表达情况，结果示： 三组间用单因素方差分析的方法检测其组间差异具有统计学意义（p=0.046）；治疗前患者外周血中p-Ser9-GSK-3β的蛋白表达明显高于正常对照组差别有统计学意义（p=0.038）；经过氟西汀分散片抗抑郁治疗后，其外周血中p-Ser9-GSK-3β的蛋白表达与治疗前相比，差异有统计学意义（p=0.027）；和正常对照组相比，差异亦有统计学意义（p=0.015） 结论： 1、GSK-3β可能参与了重性抑郁障碍的发生及发展； 2、调节自身丝氨酸磷酸化的GSK-3β的信号传导通路可能参与了抑郁障碍的发展； 3、氟西汀分散片可以通过磷酸化GSK-3β使其失活，进而发挥药理学作用。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R749.4
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本文编号：2458574
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