【摘要】：近年来,全基因组关联分析(GWAS)以及二代测序技术已经发现了多个与精神疾病相关的常见变异以及拷贝数变异。本课题结合前期的精神疾病全基因组关联分析研究的积累以及当前精神疾病遗传学研究的热点,特选取了4个基因(SNAP25、CMYA5、ZNF804A、CDH7),筛选其tagSNPs进行基因分型,采用病例-对照的研究方法进一步分析其在汉族人群精神分裂症以及重度抑郁症的遗传风险。突触体相关蛋白-25(SNAP25)基因编码产物,与其它两个胞吐蛋白(突触小泡膜蛋白和突触融合蛋白)可形成三元复合物(SNARE),在电压-门离子通道和神经递质释放等生理活动中扮演着重要作用。本部分选取了该基因的7个tagSNPs,在1235例精神分裂症,1045例重度抑郁症以及1235例健康对照的群体中进行基因分型。结果发现2个SNP(rs3787283和rs3746544)与精神分裂症(rs3746544,校正后P=0.00257)或者重度抑郁症(rs3746544,校正后P=0.0485;rs3787283,校正后P=0.00387)显著相关。单倍型分析发现rs3787283-rs3746544与精神分裂症以及重度抑郁症相关(精神分裂症:校正后P=0.0126;重度抑郁症:校正后P=0.000580)。针对rs3746544进行荟萃分析,也证实了该位点与精神分裂症相关(Pmet a=0.002,ORmet a=1.213[95%CI=1.077~1.367])。因此,我们认为SNAP 25是重度抑郁症和精神分裂症共享的风险基因。利用GWAS结果与数据挖掘相结合的生物信息学方法,Chen等发现CMYA5基因在欧洲人群中与精神分裂症相关。同时,基因功能学研究表明CMYA5蛋白与DTNBP1以及PKA相结合,进一步提示该基因可能是精神分裂症的风险基因。为了在不同人群中验证这一阳性结果,本部分选取16个tagSNPs在精神分裂症和重度抑郁症进行关联分析。结果发现,rs6883197(校正后P=0.00561)和rs259127(校正后P=0.0401)精神分裂症显著相关,rs12514461(校正后P=0.000107)、rs259127(校正后P=0.00128)和rs7343(校正后P=0.000560)与重度抑郁症相关。同时,本研究还发现rs16877109 rs3828611与精神分裂症(校正后P=0.0000784)和重度抑郁症(校正后P=0.00230)显著相关。由此推断,CMYA5基因也可能是精神分裂症以及重度抑郁症共享的风险基因。ZNF804A基因是已被广泛证实与精神分裂症相关的风险基因,且rs1344706与欧洲群体的精神分裂症相关。在中国人群中,ZNF804A基因的报道主要集中于rs1344706。为发现该基因内部可能存在的新的变异,本部分筛选获得了13个tagSNPs,它们覆盖ZNF804A基因的所有区段。结果显示rs17508595(P位点=0.0475)和rs12476147(P位点=0.00391)与中国汉族人群的精神分裂症显著相关。但同时发现rs1344706与中国人群精神分裂症不相关,荟萃分析进一步证实了这一结果(P=0.078)。Rs17617913与重度抑郁症弱相关(P=0.024),校正后,不相关(P=0.312)。因此,ZNF804A内的rs17508595和rs12476147可能在中国汉族人群精神分裂症中发挥重要作用,而不是重度抑郁症的易感基因。钙黏着蛋白-7(CDH7)基因编码一种钙依赖性的细胞-细胞粘附糖蛋白。多项研究表明,钙黏着蛋白家族参与精神疾病的发病机制。近期GWAS研究发现,CDH7与欧洲人群的双相情感障碍(BPD)相关联。基于“常见疾病,常见变异”的假说,即不同精神疾病共享相关的遗传风险因子,我们开展了CDH7与中国人群的重度抑郁症的关联研究。本部分采用两阶段验证方法。我们对10个tagSNPs在1045例重度抑郁症样本以及1520例健康对照的样本群体中进行Taqman分型。发现rs1444067和rs12605720与重度抑郁症显著相关(rs1444067:P位点=0.00571,OR=0.830,95%CI=0.728~0.947;rs12605720:P位点=0.00321,OR=1.245,95%CI=1.076~1.441)。我们又在576例重度抑郁症的样本及576例健康对照的样本组合中,验证两个SNP的阳性关联结果,成功验证出阳性结果(rs1444067:P位点=0.00518;rs12605720:P位点=0.0227)。最后,对两个阶段的结果进行荟萃分析,进一步证实了rs1444067和rs12605720与重度抑郁症显著相关(rs1444067:P位点=0.000174,OR=0.817;rs12605720:P位点=0.000199,OR=1.255)。因此,我们推测CDH7基因在中国人群中可能是重度抑郁症的风险基因。综上所述,本课题基于多基因、大样本量的病例-对照研究方法,首次发现SNAP25和CMYA5为精神分裂症以及重度抑郁症共享的易感基因,验证了精神疾病之间的共享风险基因理论。同时,我们发现CDH7仅与重度抑郁症显著相关、ZNF804A基因为精神分裂症的风险易感基因。通过上述研究,丰富了精神疾病遗传易感性的理论研究,为今后推动精神疾病的诊治和临床应用提供了依据。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R749
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