重性抑郁障碍全基因组关联研究相关基因的再分析及其联合作用模式研究

发布时间：2019-05-24 01:19

【摘要】：重性抑郁障碍(Major depressive disorder, MDD)是一种常见的慢性复发性精神疾病,具有终生高患病率、高复发率、高自杀率和高疾病负担等特点。尽管大量的家系研究、双生子和寄养子研究表明MDD是一种遗传性疾病,但是基于以往多种假说的研究均难以完企阐明具体发病机制。近年来兴起的全基因组关联研究(Genome-wide association study, GWAS)方法,由于是从全基因组水平来探寻复杂疾病的发病机理而不需基于任何的疾病发生假说,已成功新发现了一些与人类复杂性疾病或性状相关联的遗传变异,为进一步探索人类复杂性疾病发生机制提供了线索。自2008年以来有关MDD的GWAS研究也相继见报。 由于日前对于MDD的GWAS研究主要集中于欧洲人群,而不同人群可能具有不同的等位基因频率及不同的连锁不平衡区域,因此,MDD的GWAS的研究结果有必要在中国人群中进行再分析。另外,由于MDD是一种多基因复杂疾病,其发病可能涉及基因-基因相互作用、基因内部位点间的相互作用、基因-环境相互作用等因素,因此在结果分析时应对多因素相互作用的现象予以关注。 本课题组前期工作已系统地对GWAS研究提示的阳性基因在中国汉族人群中进行验证。在543例MDD患者和524例正常对照中分析了16个GWAS研究提示的阳性基因,发现EHD3、FREM3和PTPRR三个基因与MDD相关。基于前期的工作基础,本研究在519例MDD患者和468例对照中,对EHD3、FREM3和PTPRR基因进行全基因覆盖的系统筛查,分析这些基因以及基因间或位点间的相互作用与疾病发生的关系。同时,对517例患者进行了汉密顿抑郁量表和汉密顿焦虑量表的评定,然后对47例患者进行了认知功能的评定,研究基因与MDD临床症状和内表型的关系。 结果显示,PTPRR基因的rs1513105与MDD显著相关,其C等位基因(p=0.0027)和C/C基因型(p=0.01)可以提高MDD的易感性。以性别分层后,rs1513105在女性样本中也显示出与MDD相关,其C等位基因(p=0.00044)和C/C基因型(p=0.0036)可以显著提高MDD的易感性,而在男性样本中却不存在这种相关性；EHD3基因的rs619002和rs644926也显示出这种性别特异性效应,其仅在女性样本中与MDD相关。 基因-基因相互作用分析显示,EHD3基因的两个阳性SNPs位点rs619002和rs644926分别与FREM3基因的5个SNPS位点的组合均与疾病显著相关,其中,以rs619002(EHD3)-rs1112714(FREM3)(p=0.0059)组合和rs644926(EHD3)-rs13130123(FREM3)(P=0.007)组合最为显著,其rs619002(G)-rs1112714(T)（p=4.02×10-6)组合和rs644926(A)-rs11938298(G)(p=3.85×10-6)组合显著降低疾病发生的风险。进一步分析发现,在携带rs619002-G等位基因和携带rs644926-A等位基因的样本中,FREM3基因的5个SNPs位点的基因型频率在患者和对照间均有显著性差异,其中以rs11938298最为显著(rs619002-rs11938298：p=0.00049；rs644926-rs11938298：p=0.0001)；而在携带rs619002-A/A基因型和rs644926-G/G基因型的样本中,FREM3基因的5个SNPs位点的基因型频率在患者和对照间不存在显著差异。同样,在分析MDD的临床表型时也发现相同的效应.这些结果提示EHD3基因的rs619002和rs644926与FREM3基因的5个SNPs位点在疾病与入睡困难表型的发生过程中存在上位效应。 MDD内表型分析显示,EHD3基因的rs3769621与MDD患者操作能力和记忆功能障碍显著相关；FREM3基因的rs1553067与MDD患者言语能力障碍显著相关：PTPRR基因的rs2203231与MDD患者记忆功能障碍显著相关。 本研究在遗传学层面发现,EHD3对FREM3基因的上位效应可能在MDD及其入睡困难症状临床表型的发生过程中具有重要作用；PTPRR基因可能在MDD的发生过程中具有性别特异的作用：这三个基因可能也与MDD的操作能力、言语能力以及记忆功能障碍相关联。
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【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R749.4

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本文编号：2484422