CHIP对PS1稳定性影响的研究

发布时间：2020-04-06 00:06

【摘要】： 阿尔茨海默氏病(Alzheimer disease,AD)是一种以渐进性记忆力丧失和认知障碍为主要症状的神经退行性疾病,在AD病人有两个主要的病理特征:神经纤维缠结和淀粉样沉积斑。淀粉样沉积斑主要由淀粉样蛋白(Aβ)组成的。目前,Aβ级联假说是流行的AD发病机理,而Aβ是由β分泌酶和γ分泌酶顺序切割产生的,Presenilinl(PS1)又是γ分泌酶复合体的主要组成和活化中心,所以对于PS1的功能研究对阐述AD的发病机制有着重要意义。我们实验室已经用酵母双杂交和免疫共沉淀方法确定CHIP(carboxylterminus of Hsc70-interacting protein)通过其TPR结构域能与PS1相互作用。CHIP一方面具有E3泛素连接酶活性,可以泛素化底物蛋白促进其蛋白酶体降解途径,另一方面CHIP可以作为分子伴侣稳定与其相互作用的蛋白。在本论文中,我们研究了CHIP-PS1相互作用对于PS1的功能影响。结果发现,细胞内过量表达CHIP不会增加PS1的泛素化水平,但是可以稳定全长PS1及PS1-CTF(C-terminal fragment)和PS1-NTF(N-terminal fragment),进而增强γ分泌酶的活性,使Aβ产生增加。我们还发现,CHIP对γ分泌酶活性的影响不具有底物特异性,γ分泌酶对Notch的剪切也增加。总之,我们的数据表明CHIP通过与PS1相互作用调节γ分泌酶的活性。
【图文】：

假说,级联,证据

图1.2Ap级联假说Figure1.2p一amyloideascadeshyPothesis(引自HaassC，etal.MoleeularCellBiology.Zoo7)减少【，8]，，为人源ApoE基因遗传变异性的供了有力的证据。第四，越来越多的证据指性AD的发病中起了重要的作用「3”一3]。总而AD发病的首要因素是一致的，其他的疾病Ap产生和清除失衡的结果。制解释Ap导致神经元细胞的死亡，包括细)和一氧化氮的产生，引起膜流动性降低、

淀粉样前体蛋白,水解过程

2.2淀粉样前体蛋白水解和Ap的产生APP的剪切过程可以分为两个途径:淀粉源途径和非淀粉源途径。前者导致Ap的产生，而后者只产生一个无毒性的分泌性片段(图1.3)。这两个途径至少由三个剪切事件介导完成。APP的淀粉源途径由p分泌酶的剪切起始，产生一个较大的分泌性的氨基端质膜外片段sAPPp。剩下的99个氨基酸梭基端残余片段(C99)接着被Y分泌酶剪切，产生Ap和一个游离的APP胞内结构域(AlcD)。AlcD可以转移进入细胞核发挥其转录因子的作用16’]。，分泌酶在Val637和Ile638间切割产生Ap40(在App695异构体中)，而在Ala639后切割产生A困2。Y分泌酶切割剩下的梭基端片段是预期57或59个氨基酸的片段
【学位授予单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2009
【分类号】：R749.16

【共引文献】