大鼠抑郁模型中性激素对应激反应的作用及其调节机制

发布时间：2020-04-07 21:31

【摘要】： 基因-环境相互作用在抑郁症的发病中起着重要作用,其中,应激事件是一个非常关键的非遗传因素。数十年的研究揭示出抑郁症的相关病理生理学机制,大致分为两个方向,一是神经化学和神经内分泌假说,认为抑郁症的基础在于大脑内多种化学物质和体内激素的失衡,例如单胺类递质浓度的降低,下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴过度激活等;另一个是神经网络假说,认为神经重构和神经元活性的改变是这一疾病的基础,其相关的分子包括神经营养/生长因子以及神经粘附因子等。性激素很大程度的参与了抑郁症和应激反应,其机制可能在于它可以调节相关的神经内分泌系统和神经网络相关因子。在这里,我们使用了强迫游泳实验和慢性应激模型,对性激素对应激行为反应的调控作用及其相关分子机制进行了一定的探讨。 1.应激过程中3β-diol对行为反应以及CRH转录的类雌激素样作用 促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和精氨酸加压素(AVP)作为HPA轴上游的两个神经肽,在应激过程中起着重要作用,它们对于应激的反应也受到性激素的调控。3β-diol是雄激素双氢睾酮(DHT)的代谢产物,然而它本身却不具有雄激素的作用,相反,以前的研究发现它在前列腺中起着类雌激素作用。它可以与雌激素受体结合,促进由雌激素反应元件介导的基因转录。我们用体外转染和体内试验研究了它对于应激相关的行为以及CRH和AVP表达的作用。我们的结果显示,在CHO-K1细胞系中,当转染了雌激素受体时,3β-diol能够显著性的促进CRH和AVP的启劫子活性。慢性给予3β-diol能减少强迫游泳实验中大鼠的静止不动时间,也能促进由强迫游泳引起的CRH mRNA的表达,而急性给予不能产生这一作用。这一结果表明,3β-diol在情感相关行为中起着一定的抗抑郁作用,对于CRH的调控,3β-diol表现出了类雌激素作用。 2.慢性应激模型海马和前额叶皮层神经粘附因子的表达:考虑性激素参与 我们研究了假手术和去势后雄性大鼠中慢性温和应激引起的行为学和神经粘附因子(NCAM)表达水平的改变。我们发现,慢性应激能显著性降低大鼠前额叶皮层中的NCAM表达,而海马各亚区中的表达不受影响。实验结果揭示了雄激素参与了应激相关的行为反应。在假手术大鼠中,慢性应激能诱导出一个典型的抑郁症表现,即欣快感缺乏,而对于去势后大鼠的欣快感体验行为不产生影响。去势术对于由应激引起的NCAM表达改变不发生作用。因此我们推测,尽管NCAM在慢性应激过程中起了一定的作用,但是它并不介导性激素对于应激相关行为的影响。
【图文】：

应的重要系统，其在抑郁症发病过程中的作用也得到了广泛而深入的研究。2.2.1下丘脑一垂体一肾上腺轴如图1.2所示，在正常大脑中，当大脑接收外界刺激时，下丘脑室旁核 (Paraventrieularnueleus，pVN)释放促肾上腺皮质激素释放激素(eortieotrophin releasinghormone，，CRH)和精氨酸加压素(a电 ininevasopressin，AVp)，这两个神经

第1章绪论Duman，2006)。VEGF能够促进细胞增殖，在促神经发生的过程中与BDNF起着协同作用(caoetal.，2004:Jinetal.，2002)。除此之外，其它一些神经营养/生长因子在抑郁症发病中的作用也在广泛的研究中，例如抑郁症患者海马中成纤维生长因子(fibroblastgrowthfaetor，FGF)家族的fL个基因都有下调(Turneretal.，2006);肿瘤坏死因子(tumorneerosisfaetor)刊Fa在应激和抗抑郁药处理的海马中被调节等(simeneta一，2006)。1.2.3.3神经网络假说中抗抑郁药的作用机制
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2008
【分类号】：R749.4

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本文编号：2618416