缺氧诱导AD样学习记忆损害及其机制

发布时间：2020-04-13 22:34

【摘要】：老年性痴呆(Alzheimer,s Disease,AD)是一种以神经细胞间老年斑沉积和神经细胞内神经元纤维缠结为主要的组织病理学改变的神经退行性疾病。近二三十年以来,神经元纤维缠结学说是AD发病机制的研究热点之一。目前认为蛋白激酶和蛋白酯酶失衡是导致神经元纤维缠结的主要原因。缺氧作为一种应激,可激活机体一系列激酶、酯酶。缺氧能否通过改变激酶或酯酶的活性从而引起Tau蛋白过度磷酸化尚未阐明。目的:探讨缺氧对大鼠学习记忆功能的影响及其可能机制。方法:40只Sprague Dawley大鼠被随机分成5组,分别为对照组、缺氧1周组、缺氧2周组、缺氧4周组、缺氧8周组。将缺氧组大鼠放入含氧量为百分之十一的氧气氮气混合气体缺氧箱中给予缺氧处理,每天六小时,分别持续1周、2周、4周、8周。缺氧处理后通过Morris水迷宫检测缺氧对大鼠学习记忆的影响。行为学检测结束后,一部分大鼠经多聚甲醛灌流固定用于免疫组织化学检测,另一部分大鼠则被处死取海马匀浆,用免疫印迹检测Tau蛋白磷酸化GSK3β和PP2A水平。结果:与对照组大鼠比较,缺氧4周组大鼠找到平台的潜伏期延长,差异有显著性(p0.05);缺氧处理组与对照组比较,Tau蛋白丝氨酸396、404位点的磷酸化水平增强,GSK3β丝氨酸216位点的磷酸化增加,PP2A催化亚基酪氨酸307位点的磷酸化水平增加。海马CA3区pS396-tau位点的染色显著增强。结论:缺氧处理可激活GSK3β,抑制PP2A的活性,导致Tau蛋白过度磷酸化,损害大鼠的学习和空间记忆水平。
【图文】：

线粒体能量生成障碍、氧自由基生成、钙离子稳态失衡之间的相互关系

ATP合成的异常(由于低氧或线粒体电子链的蛋白酶类的功能受损)可诱导神经元发生凋亡或增加其对凋亡的敏感性[3]。图１ 在ＡＤ中线粒体诱导细胞凋亡的可能机制. ROS,活性氧族; mtPTP,, 线粒体渗透性转变通道; .细胞色素c; IMM, 线粒体内膜; OMM, 线粒体外膜 APP,Aβ前体蛋白;TOM and TIM,,线粒体内外膜转位酶；2 促进氧自由基(ROS)的生成增加 老年性痴呆的病人中神经元中部分线粒体关键酶的活性异常，后者可导致氧自由基的产生增加[8]。在正常的细胞代谢中，线粒体为机体生成能量的同时，也生成氧自由基，氧化磷酸化呼吸链电子传递过程中存在的电子漏是正常细胞线粒体中产生氧自由基的主要来源[9]。然而研究发现氧化损伤主要发生在胞浆而不是线粒体，鉴于老年性痴呆病人的线粒体内超氧化物歧化酶活性升高以及受损神经元细胞胞浆中过度元素金属离子如铜和铁离子的聚集，他们认为线粒体是产生双氧水的主要来源之一，双氧水作为一种中间毒性介质，，一旦进入细胞胞浆，将会转变为反应活性的羟自由基，羟自由基是在过度金属离子如铜离子、铁离子存在的条件下通过 Fenton 反应生成，产生自由基并对细胞胞浆中的重要的功能蛋白质造成损伤
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2009
【分类号】：R749.16

【参考文献】

相关期刊论文 前3条

1 高欣;;线粒体在β-淀粉样肽产生的神经损伤过程中的作用[J];中国新药与临床杂志;2006年09期

2 陈美婉;路露;罗焕敏;;阿尔茨海默病β淀粉样蛋白的研究进展[J];中国老年学杂志;2007年11期

3 张炙萍;王蓉;;能量代谢障碍与阿尔茨海默病[J];中国老年学杂志;2007年17期

本文编号：2626523