CLOCK基因多态性与中国汉族重性抑郁障碍患者抗抑郁疗效的关联研究

发布时间：2020-04-19 14:41

【摘要】：目的:重性抑郁障碍(Major Depressive Disorder,MDD)是一类发病机制复杂且具有遗传易感性的临床常见疾病。既往研究表明,抑郁障碍的发病及临床症状与生物节律显著相关。而CLOCK基因是调节生物节律的关键性基因。目前国内外关于CLOCK基因多态性与抑郁障碍的关联研究多集中于病因学方面。并且尚未在中国人群中发现CLOCK基因多态性与抗抑郁疗效显著相关的文章报道。因此本研究旨在分析时钟基因(CLOCK基因)多态性与选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)抗抑郁疗效、抑郁症状及副作用的关系。方法:以符合DSM-Ⅳ中重性抑郁障碍诊断为标准纳入600名患者,在基线时收集所有患者的一般人口学数据和外周血样本。在后续治疗的过程中使用单一选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs),总计有331名患者最终完成6周的治疗随访。采用17条目汉密顿抑郁量表(HAMD_(17))对患者的临床症状及抗抑郁效果进行评价。治疗6周结束时HAMD_(17)的总分减分率在50%以上,被认为是有效的,否则为无效。治疗6周结束时,HAMD_(17)总分不超过7分的,被认为已达到缓解,否则为无缓解。以基线期HAMD_(17)的7项症状群因子得分反映患者的临床症状特点。以副反应评价量表(TESS/UKU)评估治疗过程中出现的副反应。采用PCR及基因测序法对CLOCK基因的4个多态性位点进行分型。本研究所有数据均采用SPSS19.0数据包进行统计分析:不同组间计数资料(如基因型频数等)的比较采用χ~2检验;不同组间的计量资料(如量表得分等)的比较采用独立样本T检验或单因素方差分析(one-way ANOVA)。结果:1.Hardy-Weinberg遗传平衡(HWE)检验本研究中CLOCK基因的4个SNP即rs11932595,rs12504300,rs3805148及rs534654,经拟合优度检验分析均符合Hardy-Weinberg遗传平衡(P0.05),说明本研究样本人群具有群体代表性。2.一般人口学资料分析对所有患者的性别、年龄、婚姻状况、家族史、HAMD_(17)基线分及HAMD_(17) 6周末得分在有效组与无效组,缓解组与未缓解组间之间的差异进行了分析。其中,婚姻状况分布在有效组与无效组间存在差异(P=0.000)。HAMD_(17) 6周末得分在有效与无效组间存在显著性差异(P=0.000),在缓解组与未缓解组间也存在显著性差异(P=0.000)。其余一般资料在两组间均无显著性统计学差异(P0.05)。3.SNPs与抗抑郁疗效的关联分析3.1有效组与无效组SNPs基因型分布比较研究发现rs11932595基因型分布在有效组与无效组之间的差异具有统计学意义(P=0.035),即无G等位基因的个体有效率(AA基因型)高于有G等位基因的个体有效率(GG+GA基因型)(χ~2=4.445,OR=2.31),但上述结果未能通过FDR(False Discovery Rate)校正(P=0.070)。3.2缓解组与未缓解组SNPs基因型分布比较各SNPs基因型分布在缓解组与未缓解组之间的差异无统计学意义(P0.05)。4.SNPs与抑郁症状的关联分析我们发现rs534654 GG基因型在体重因子方面的得分显著低于AG基因型,差异具有统计学意义(P=0.010)。5.SNPs与副反应的关联分析我们发现rs12504300在恶心呕吐副反应中基因型分布差异具有统计学意义(P=0.012),即不携带C等位基因(GG)者比携带C等位基因者(CC+GC)更易发生恶心呕吐(χ~2=6.339,OR=5.56)。rs3805148在便秘及恶心呕吐副反应中基因型分布差异具有统计学意义(P=0.016;P=0.021),即不携带C等位基因(AA)者比携带C等位基因者(CC+CA)更易发生便秘及恶心呕吐(χ~2=5.784,OR=4.26;χ~2=5.304,OR=4.93)结论:1.CLOCK基因多态性位点rs11932595可能与中国汉族重性抑郁障碍患者SSRIs抗抑郁疗效有关。2.CLOCK基因多态性位点rs534654可能与抑郁障碍患者体重减轻有关。3.CLOCK基因多态性位点rs12504300及rs3805148可能与SSRIs治疗过程中出现的副反应有关。
【图文】：

图 1：人体睡眠-觉醒、体温、激素、血压等的昼夜周期性节律并通过核心钟基因、下游钟控基因（Clock-Controlled Genes，CCG）及相关蛋白质形成的转录-翻译事件形成层级扩大的周期性振荡[16-17]（如图 2 所示）。目前已明确的哺乳动物的核心钟基因主要有 CLOCK、BMAL1(ARNTL)、PER1/2/3、CRY1/2，下游钟控基因主要有 npas2、rev-erbα、hlf、dbp、tef、e4bp4、stral3/dec1、rorα、ck1ε、ck1δ、Tim、dec2。2.CLOCK 基因的重要性CLOCK（Circadian Locomotor Output Cycles Kaput）基因作为调控生物节律的核心基因，在周期性振荡的环路中起着不可替代的作用。在生物节律的起始，由CLOCK 基因与 BMAL1 基因编码的蛋白结合形成异质二聚体，并且与 PER 基因(PER1, PER2, PER3)与 CRY 基因(CRY1, CRY2)上游的 E-box 增强子元素结合，同时

3图 2：核心钟基因及下游钟控基因形成的反馈控制环路其他周期性表达的节律性基因不同，哺乳动物的 CLOCK 基因在下丘（SCN）几乎是构成性的表达[21]，并且对于人类来说这种构成性表达黏膜、皮肤以及外周血中观察到[22-24]。在一项动物实验中发现，CLO周血、海马及前额叶皮质具有同步共表达的现象，这项结果提示 CLO周血中的表达可能是它在大脑中有效性的一个良好标志[25]。CLOCK 白质既是转录因子又是乙酰转移酶[26-27]，，这意味着 CLOCK 基因的表其下游基因产生遗传学及表观遗传学的双重作用。物节律及 CLOCK 基因与抑郁障碍的关系合既往大量的研究结果，生物节律与抑郁障碍的关系，可以大致归结
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R749.4

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本文编号：2633408