多巴胺β羟化酶基因多态性与海洛因依赖的相关性分析

发布时间：2020-04-24 02:25

【摘要】：海洛因依赖是一个全球性的公共卫生问题。实际上海洛因依赖是一种复杂的行为疾病,受遗传和环境因素相互作用的影响,有多个基因共同参与作用。但目前为止并不完全清楚其中的遗传机制,对海洛因依赖的遗传学研究将有助于理解这种复杂疾病的发病机制。 本研究应用全基因组扫描技术对20例海洛因依赖者和其正常同胞对照者进行全基因组关联分析研究(genome-wide association studies, GWAS),用PCR方法检测了400个短串联重复序列(short tandem repeats, STR)遗传标记。这些遗传标记覆盖全基因组,相邻两个STR位点平均遗传距离为10cM。我们确定了5个STR位点D2S396,D9S1776,D9S158,D10S196和D20S195与海洛因依赖的易感性相关联(P=0.001),还筛选出一些遗传位点可能与海洛因依赖的易感性相关(P0.01)。 我们在与海洛因依赖易感可能相关联的遗传标记D9S164附近的基因中选择多巴胺β羟化酶(dopamineβhydroxylase, DBH)基因作为海洛因依赖易感相关的候选基因。多巴胺β羟化酶将神经递质多巴胺转化为去甲肾上腺素。基因5’端转录调控区有一个功能性的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP) -1021C/T (rs1611115),可影响个体的多巴胺β羟化酶活性水平约44%的差异变化。应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析技术(PCR-RFLP)检测333例男性海洛因依赖者和200例正常男性对照者在DBH基因-1021C/T的多态性分布,并分析与海洛因依赖的相关性,研究结果表明DBH基因-1021C/T多态性与海洛因依赖易感性之间不存在明显关联(P0.05),海洛因注射依赖者中TT基因型者的毒品日使用量要高于其他基因型者(P0.05)。 结论:本研究发现有多个遗传标记区域和海洛因依赖易感性相关联,提示可选择这些区域内的基因作为海洛因依赖易感相关的候选基因进一步研究;候选基因多巴胺β羟化酶-1021C/T多态性与海洛因依赖易感性之间不存在明显相关性,但可影响海洛因注射依赖者的毒品使用量。
【图文】：

多巴胺 β 羟化酶(dopamine β hydroxylase, DBH, EC1.14.17.1)为含 Cu蛋白质，由 578 个氨基酸组成，分子量 290 KD，存在于神经细胞的囊泡内，将多巴胺(dopamine, DA)羟化生去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)，是去甲肾上腺素能神经元的标志酶。NE 在心血管功能调节、镇痛和情感障碍调节中起到重要作用，DA 可以调控心血管功能、锥体外系的运动功能和影响精神活动。1.3.1 多巴胺 β 羟化酶功能如图 1.1 所示多巴胺 β 羟化酶的活性可以影响多巴胺 DA 和去甲肾上腺素NE 这两种神经递质的水平，在神经活动调节中起到重要作用[51]。高活性DBH 能有效地将 DA 转化为 NE，突触间隙的 DA/NE 比值低，因此只激活突触前和突触后 NE 受体，几乎不激活 DA 受体。NE 的合成和释放受突触前 α2肾上腺素受体负反馈。如果由于遗传因素或药理抑制，DBH 活性低，不能有效地将 DA 转化为 NE，突触间隙 DA/NE 比值高，，则强烈激活 DA 受体，而几乎不激活突触前 α2肾上腺素受体，从而也不能负反馈调节 NE 合成。突触间隙的 DA/NE 的比例异常可能影响精神活动。

司 Allele PCR 试剂盒提供。用德国 Eppendorf 公司 PCR 仪，采用两相循95°C 12min 后进入第一相循环，94°C 变性 15s，55°C 退火 15s，72°C 延伸10 个循环后进入第二相循环，89°C 变性 15s，55°C 退火 15s，72°C 延伸 20 个循环后 72°C 延伸 10min，置 4°C 备用。2.2.3 基因型电泳检测取 1μl PCR 产物与 12μl 甲酰胺和 0.1μl ABI GS500 分子量标准混合，9性 3min，置冰浴中，以保持 DNA 单链状态。上样于 ABI 310 遗传分析仪POP-4 凝胶毛细管电泳 30min，电压 1.5×104V，温度 60°C。用 GeneScan(ABI 公司 ) 收集数据，根据分子量内标自动分析各片段大小。图 2.1GeneScan 的分析示例。用 Genotyper 软件(ABI 公司)进行各位点的基因分通过软件分析得到的 STR 位点所有样本的等位基因片段，是一系列相差整数倍长度的片段，简单的以等位基因的片段长度命名基因型。基因型的准确性用随机抽取 10%的样本重复检测来评价。
【学位授予单位】：宁波大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2010
【分类号】：R749.64

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本文编号：2638420