PPARγ激动剂用于治疗阿尔茨海默氏症的行为学和电生理学的研究

发布时间：2020-06-01 04:41

【摘要】：目的:1、探讨PPARγ激动剂罗格列酮对AD动物模型的行为学影响以及其对长时程增强(long term potentiation,LTP)的作用。为阐明AD的发病机制提供新思路和实验依据,进一步为新药开发及治疗提供理论依据。 方法:1、行为学部分:选用体重270-300g的健康Wistar大鼠,雌雄不拘。实验动物随机分为正常对照组、假手术组、AD模型组、药物治疗组,每组8只。单侧海马注射药物的方法进行造模以及药物治疗,行为学测试采用水迷宫方法,分为两部分:定向航行实验,测试指标采用逃避潜伏期、游泳平均速度;空间探索实验,各象限停留时间、平台穿越次数。2、电生理部分:选用3-4周的wistar雄性大鼠新鲜海马脑片,以人工脑脊液(Artificial cerebrospinal fluid, ACSF)灌流液中加入药物的方法,在海马DG区上,采用细胞外电生理方法记录其场兴奋性突触后电位(field excitatory postsynaptic potential, fEPSP)和LTP。以EPSP的峰值的改变作为指标,计算LTP的幅度。以基础水平的相对百分数形式表示,用pClamp软件分析EPSP。实验中的数据均以均数±标准误(means±S.E.M.)表示。计量资料用双因素方差分析(ANOVA)和双尾t检验来分析。 结果:1、PPARγ激动剂罗格列酮能够改善Aβ寡聚体所致的大鼠学习记忆能力损伤,并且此作用是剂量依赖的2、罗格列酮翻转Aβ对LTP的抑制作用,其作用是时间和浓度依赖的,并且有急性作用和慢性作用的区别。3、罗格列酮能够翻转炎性细胞因子IL-1β、IFNγ诱导的LTP抑制。4、通过对PPARγ特异性拮抗剂GW9662的应用,显示GW9662不能阻断其对Aβ和炎性细胞因子IL-1β、IFNγ所诱导的LTP的抑制。结论:PPARγ激动剂罗格列酮能够改善AD模型大鼠的学习记忆能力,具有积极的治疗作用。作为高效的PPARγ激动剂其对Aβ和炎性细胞因子IL-1β、IFNγ介导LTP损伤的改善作用是通过依赖PPARγ和非依赖PPARγ两种作用机制的。提示PPARγ激动剂罗格列酮可能是一种多靶点的药物,对于治疗AD具有潜在价值。
【图文】：

18图2.7 第六天空间探索实验中，各组大鼠在四个象限的停留时间。oligomer Aβ42注射组和RSG0.5μM 注射组在目标象限停留时间少于其它各组 (P<0.05)。The performance of rat during probetrial conducted on day 6. The rat with oligomer Aβ42injection and The rat with RSG0.5μM injection spentless time in the target quadrant than in the other 3 quadrants(P<0.05).

- 19 -图2.8 第六天空间探索实验中，各组大鼠在一分钟内的穿越平台次数。oligomer Aβ42注射组和RSG0.5μM 注射组穿越平台次数明显少于其它各组(P<0.05)。The performance of rat during probe trialconducted on day 6. The number of platform-site crossovers in 60s of the rat with oligomer Aβ42injection andThe rat with RSG0.5μM injection is less than the other 4 groups(P<0.05).2.2 罗格列酮改善 Aβ42诱导的LTP 抑制HFS 之前 1 小时给予 1μM 罗格列酮并未翻转 Aβ 诱导的 LTP 抑制(p>0.05,n=5) , HFS 后 1 小时 LTP 测得值(105.37± 4.15)%。HFS 之前 5 小时给予 1μM罗格列酮部分翻转了 Aβ 诱导的 LTP 抑制(p<0.05, n=5) , HFS 后 1 小时 LTP 测得值为(126.37±6.83)% (图 2.10)。 HFS 之前 1 小时给予 5μM 罗格列酮和 HFS之前 5 小时给予 2μM 罗格列酮均完全翻转了 Aβ 诱导的 LTP 抑制，二者对Aβ 诱导的 LTP 抑制的翻转作用无显著性差异(p>0.05, n=5)，，HFS 后一小时LTP 测得值分别为(139.67±9.04)%和(151.54±10.61)% (图 2.11)。 大鼠脑室内注射 15μg 罗格列酮，24 小时后取脑片记录 LTP，观察其慢性作用， HFS
【学位授予单位】：宁波大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R749.16

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本文编号：2690948