首发抑郁症患者肠道菌群与细胞因子的关联性研究

发布时间：2020-06-05 14:02

【摘要】：目的探讨肠道菌群、细胞因子在抑郁症发病机制中的作用以及两者之间的关联性,研究肠道菌群与临床特征的相关性,为抑郁症的病因探讨及临床诊疗提供理论依据。方法1、按照《美国精神障碍诊断与统计手册第五版》中抑郁症的诊断标准选取78例首发抑郁症患者(抑郁症组),同时招募年龄、性别、文化程度和体质量指数(BMI)相匹配的健康志愿者86例(对照组)。入组后进行一般资料收集、汉密顿焦虑量表(HAMA)、汉密顿抑郁量表(HAMD)评分评定,入组第二天清晨采集血液、粪便样本,其中抑郁症组治疗6周有效的患者再次收集粪便、血液样本(共40例),并进行HAMD评分评定;使用粪便DNA提取试剂盒提取粪便肠道菌群DNA,应用实时荧光定量PCR(QPCR)的方法对提取的DNA中双岐杆菌属、乳酸杆菌属、大肠杆菌属、拟杆菌属、梭状芽孢杆菌属、脆弱类杆菌属含量进行测定,应用酶联免疫法检测血清中白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。2、采用两独立样本t检验比较抑郁症组和对照组肠道菌群、细胞因子的差异,采用两配对样本t检验比较抑郁症组治疗前后肠道菌群、细胞因子的变化,将肠道菌群含量与细胞因子、临床特征进行Pearson相关性分析,抑郁症组经过治疗后,将肠道菌群的变化量与HAMD减分率进行Pearson相关性分析。检验采用双侧检测,检验水准设定为P0.05。结果:1、一般社会人口学资料及临床数据比较抑郁症组(N=78)与对照组(N=86)的比较:性别(χ2=1.008,P=0.315)、年龄(t=1.062,P=0.29)、文化程度(t=1.72,P=0.087)、BMI(t=1.733,P=0.085)之间的差异无统计学意义;抑郁症组HAMD评分(30.73±6.05)、HAMA评分(14.58±6.57)明显高于对照组(5.57±1.52)、(4.24±1.22),差异具有统计学意义(P0.01)。2、抑郁症组与对照组肠道菌群含量(lg copies/g)比较抑郁症组双岐杆菌属(7.46±0.48)、大肠杆菌属(7.84±0.31)、乳酸杆菌属(7.97±0.60)、拟杆菌属(7.32±0.76)含量低于健康对照组(7.67±0.45)、(8.00±0.48)、(8.28±0.68)、(7.60±0.73),差异具有统计学意义(P=0.005,P=0.017,P=0.002,P=0.015)。3、抑郁症组与对照组细胞因子水平(ng/L)比较抑郁症组IL-1β(50.11±3.08)、IL-2(41.31±6.67)、IL-6(30.64±5.59)、TNF-α(27.32±1.92)水平高于对照组(45.95±3.74)、(36.49±3.98)、(27.57±5.97)、(23.55±2.28),差异具有统计学意义(P=0.000,P=0.000,P=0.001,P=0.000)。4、抑郁症组肠道菌群与细胞因子相关性抑郁症组双岐杆菌属含量与TNF-α水平呈负相关(r=-0.225,P=0.048;r=-0.273,P=0.016);大肠杆菌属含量与IL-6水平呈负相关(r=-0.317,P=0.005);乳酸杆菌属含量与IL-2水平呈负相关(r=-0.569,P=0.000)。5、抑郁症组肠道菌群含量与临床特征相关性抑郁症组乳酸杆菌属含量与HAMD评分呈负相关(r=-0.289,P=0.01);双岐杆菌属含量与发病年龄呈负相关(r=-0.25,P=0.027)。6、抑郁症组肠道菌群含量(lg copies/g)及HAMD评分治疗前后的比较抑郁症组经6周抗抑郁治疗有效的患者共40例,双岐杆菌属(8.07±0.88)、乳酸杆菌属含量(8.34±0.58)高于治疗前(7.36±0.47)、(7.97±0.63),差异具有统计学意义(P=0.000,P=0.001);治疗后HAMD评分(9.6±4.47)低于治疗前(30.9±6.27),差异具有统计学意义(P=0.000)。7、抑郁症组细胞因子水平治疗前后的比较抑郁症组经6周抗抑郁治疗有效的患者IL-1β(48.25±4.18)、IL-2(37.58±6.03)、IL-6(29.16±2.54)、TNF-α(25.22±1.55)水平低于治疗前(49.83±3.00)、(27.20±2.1)、(30.10±3.91)、(39.89±7.55),差异具有统计学意义(P=0.005,P=0.000,P=0.014,P=0.001)。8、抑郁症组治疗后肠道菌群与细胞因子相关性抑郁症组经6周抗抑郁治疗有效的患者乳酸杆菌属含量与IL-2、TNF-α水平呈负相关(r=-0.534,p=0.000;r=-0.349,p=0.027)。9、抑郁症组治疗后双岐杆菌属、乳酸杆菌属增加量与HAMD评分减分率的相关性抑郁症组经6周抗抑郁治疗后双岐杆菌属增加量与HAMD减分率无相关性,乳酸杆菌属增加量与HAMD减分率呈正相关(r=0.415,P=0.008)。结论:1、首发抑郁症患者存在多种肠道菌群含量下降、多种炎性细胞因子水平升高,肠道菌群含量与炎性细胞因子存在着关联;双岐杆菌属含量越低,TNF-α水平越高,大肠杆菌属含量越低,IL-6水平越高,乳酸杆菌属含量越低,IL-2水平越高;乳酸杆菌属含量越低,患者抑郁症状越重。2、抗抑郁治疗有效的患者乳酸杆菌属、双岐杆菌属含量升高,IL-2、IL-6、TNF-α、IL-1β水平下降,治疗后肠道菌群含量与炎性细胞因子仍存在着关联,治疗后乳酸杆菌属含量越高,IL-2、TNF-α水平越低;乳酸杆菌属增加量越多,患者HAMD评分下降越明显。
【图文】：

大脑和肠道是相互影响、相互作用的，现在越来越多的证据显示大脑和肠道通过神经系统、激素和免疫通路进行双向交流，触发微生物-肠-脑轴双向应答机制（如图1）[48]。在脑-肠轴中肠道神经系统（ENS）起着重要的作用，肠道神经系统是神经系统的主要分支之一，由一个网状的神经元系统组成，由于它的重要作用，它还被称为“第二大脑”；它能自主调控，通过副交感神经（比如迷走神经）和交感神经（比如椎前神经）与中枢神经系统（CNS）发生相互作用，充当了肠道与中枢神经系统的中间通路[49,50]。肠道神经系统的感觉神经元在机械或化学信号的刺激下，通过肠道平滑肌来控制肠内容物的蠕动或搅动，同时肠道神经系统还吸收利用肠道内30多种神经递质，并受其调控，将肠道信号传递至大脑，这些神经递质大部分与大脑的神经递质相同，比如乙酰胆碱、多巴胺和五羟色胺等

脑-肠轴功能的异常导致了一些病理生理现象的出现，而肠道菌群异常就是导致脑-肠轴功能异常的一种常见原因（如图2）[50,53]。肠道菌群与宿主的交流功能出现障碍时会导致一些疾病的出现，比如炎症性肠病、肠道恶性肿瘤、胆结石等疾病[50]。近些年随着对肠道菌群研究的深入，在脑-肠轴对精神健康的影响中，肠道菌群扮演着重要的角色，肠道菌群通过脑-肠轴影响着大脑的功能，，肠道菌群的改变与一些患者出现自闭症、抑郁、焦虑等精神行为障碍有关[54]。应用无菌动物模型研究肠道菌群的生理功能发现，没有给予定植肠道菌群的小鼠成年后，当面对轻微的应激压力时，会出现促肾上腺皮质激素和肾上腺素的超量释放，当给予定植正常人类的肠道菌群后，成年大鼠对应激压力的反应恢复正常
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R749.4

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