CHIP与PS1的相互作用

发布时间：2020-06-05 23:56

【摘要】： 阿尔茨海默氏病(Alzheimer disease, AD)是一种以渐进性记忆力丧失和认知障碍为主要症状的神经退行性疾病,在患者脑部出现两个明显的病理组织学特征:即细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle, NFT)和细胞外形成淀粉样斑(senile plaque, SP)。一小部分的AD由基因突变所致,并可在家族内遗传,这部分AD患者较早就出现AD相关病理特征,故又被称为早发型家族性AD(early onset familial AD,EOFAD);其中早老素1(presenilin1, PS1)的基因突变是造成EOFAD的主要原因。虽然PS1是γ-分泌酶的重要组分之一,但目前对PS1正常的生理功能的了解还很不充分,特别是PS1突变体在AD病理中的机制了解较少。阐明PS1的正常生理功能和PS1突变体在AD中的病理机制,对该病的预防和治疗有重要意义。最近我们以PS1第6亲水环到C-末端的第265位至第467位氨基酸构建诱饵蛋白,通过酵母双杂交在人胎脑文库进行筛选得到一个能与PS1相互作用的蛋白:与热激蛋白70同源蛋白羧基端相互作用蛋白(carboxyl terminus of Hsc70 interacting protein , CHIP)。CHIP是一个双功能分子,既可以和介导蛋白质折叠的分子伴侣,如热激蛋白70(heat shock protein 70, Hsp70),热激蛋白70同源蛋白(heat shock cognate protein 70, Hsc70 ),热激蛋白90 (heat shock protein 90, Hsp90)等相互作用;CHIP本身又具有泛素连接酶活性,可通过泛素-蛋白酶体系统介导蛋白质的降解。在本课题的研究中,我们进一步在哺乳动物细胞中证实了它们之间的相互作用。有趣的是,我们发现在表达外源性PS1的HEK 293T细胞中,当CHIP过量表达时,全长PS1蛋白水平下降,而由全长PS1蛋白水解形成的PS1-CTF和PS1-NTF没有明显变化;而当CHIP基因下调时,全长PS1蛋白水平不变,而PS1-CTF和PS1-NTF水平显著减少。我们的结果说明CHIP可以促进PS1蛋白的水解,调控PS1蛋白的水平,提示泛素-蛋白酶体系统参与了对PS1结构和功能的调控。
【图文】：

示意图,示意图,双分子层,途径

多 I 型膜蛋白，如 βAPP 和 Notch 等，都是 γ-分泌酶的底物[32-35]。γ-分泌膜双分子层内剪切以上的 I 型膜蛋白。1.3.1.1 在 Aβ产生中的作用βAPP 是产生 Aβ 的前体蛋白，其基因位于人的第 21 条染色体上[36]。其变也与 EOFAD 有关，，主要发生在编码 Aβ 蛋白的区域内；在过量表达 EO关的 APP 基因突变的细胞和转基因小鼠中，Aβ 水平均升高[37, 38]。βAPP 在体内有两条代谢途径，如图 1-2 所示：第一条途径中，βAPP 在区靠近膜的位置（从 Aβ 分子中间)可以被α-分泌酶剪切生成可溶性分子 A跨膜片段α-stub，α-stub 进一步被 γ-分泌酶剪切生成 p3 片段，该途径不产生子。另一途径中，βAPP 的胞外区可以首先被 β-分泌酶在（Aβ 分子的第位）剪切，所产生的跨膜片段 β-stub 再进一步被 γ-分泌酶在膜双分子层，从而生成不同 Aβ 的种类。

54]。图1-3 比较βAPP和Notch被水解切割的位点摘自Neuroscience,2002,3:285Figure 1-3 . Comparisons of proteolytic cleavage sites in APP and Notch.注：Notch 首先被 Furin-like 在 S1 位点切成两个片段，之后依次被 TACE 和γ -分泌酶在 S2 位点和 S3 位点切割，最终产生胞外端 NICD。βAPP 也可被γ -分泌酶在不同于γ 位点的 ε 位点切割，产生和 NICD具有类似功能的 AICD。βAPP 的 ε 位点切割等同于 Notch 的 S3 位点切割。
【学位授予单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2007
【分类号】：R749.16

【参考文献】