基于脑网络组图谱的抑郁症精确重复经颅磁刺激治疗研究

发布时间：2020-06-18 03:24

【摘要】：抑郁症是一种重型精神疾病,在我国的终生患病率为3.4%,给患者家庭及社会造成了严重的负担。目前发病机制仍不清,临床诊断主要依靠症状学特征,缺乏客观的生物学标记物,而从影像学方面寻找诊断与治疗的客观标记物逐渐受到重视。抑郁症的临床治疗主要包括药物、物理及心理治疗。然而,药物治疗会造成明显药物不良反应及疗效欠佳;而心理治疗的周期长、起效慢。这些问题都造成了患者的疗效欠佳,治愈率低。而物理治疗技术中的重复经颅磁刺激(rTMS)治疗是一种无创、不良反应少且易被患者接受的治疗手段,在临床中广泛应用。但是,由于其刺激靶点的不够精确,导致患者的疗效欠佳。因此,进行刺激脑区的精确定位,实现抑郁症患者精确rTMS治疗的研究日益受到重视。因此,本研究基于最新发布的人类脑网络组图谱,进行抑郁症患者精确脑区,同时利用近红外导航系统进行脑区定位,从而实现精确的rTMS治疗研究。本研究重点围绕抑郁症的诊断与鉴别诊断客观标记物筛选、最佳刺激的靶点选择、精确的脑区刺激治疗、rTMS治疗前后的疗效观察以及rTMS治疗的潜在神经网络机制探索等方面开展研究工作。主要内容分为四部分,具体如下:第一部分,主要在难治性抑郁症患者和重度抑郁症患者中,采用基于体素的形态学分析方法,进行脑灰质体积变化研究,探索鉴别难治性抑郁症和重度抑郁症的客观生物标记物;第二部分,在难治性抑郁症患者与健康正常人中,采用解剖连接分析方法,探索抑郁症患者进行rTMS的最佳刺激脑区;第三部分,通过已经确定的刺激靶点区域,基于最新的人类脑网络组图谱实现精确定位,在近红外导航系统引导下实现rTMS的精确脑区治疗,进而探索rTMS治疗前后的疗效以及脑功能网络变化特征。第四部分,验证第三部分抑郁症的发现,并且在抑郁症、精神分裂症和双相障碍中,探索其共同与特异的脑功能连接模式变化,寻找这三种精神疾病的共有以及特异的神经网络通路。首先,通过难治性抑郁症患者和重度抑郁症患者之间的脑灰质体积差异的分析,发现了两组患者均存在前扣带皮层(ACC)脑区灰质体积的减少,尤其是难治性抑郁症患者的灰质体积减少最显著。同时,结合荟萃分析发现了亚前扣带皮层(sACC)脑区灰质体积的减小只出现在难治性抑郁症患者中,而在缓解的重度抑郁症中并不出现。因此,sACC脑区灰质体积的减小可能是鉴别难治性抑郁症和缓解的重度抑郁症患者的重要脑影像学生物学标记物,也为早期识别难治性抑郁症提供了更好的影像学证据,从而进一步为难治性抑郁症患者的临床治疗选择提供依据。其次,根据第一部分sACC脑区的异常可能是不同抑郁症类型鉴别诊断的客观标记物的发现,同时结合既往研究报道sACC是抗抑郁效应重要的脑神经环路关键节点的重要线索,通过概率纤维束成像研究方法,发现了sACC与前额叶(PFC)的连接模式最为紧密。因此,抑郁症患者rTMS治疗的最佳刺激靶点确定为PFC脑区。最为重要的发现是,本研究发现了rTMS治疗产生抗抑郁效果的作用机制可能是通过PFC-sACC神经环路产生的,丰富了rTMS治疗机制的理论知识。再次,以上研究发现已经确定了PFC脑区是抑郁症患者rTMS治疗最佳刺激靶点,结合国内外研究发现,尤其是左侧背外侧前额叶皮质(DLPFC)是最为有效的刺激靶点。同时,既往研究证据提示岛叶的异常可能与抑郁症存在紧密联系。因此,本部分通过最新的人类脑网络组图谱精细的脑亚区划分,进行刺激靶点左侧DLPFC的精确选择,在近红外导航引导下实现精确的rTMS治疗,进一步探索rTMS治疗前后的脑网络特征变化。利用最新的人类脑网络图谱进行靶点选择,确保了脑区的选择更加精准,也是对该图谱的临床应用实践,为进一步指导临床实践提供了重要的依据。另外,本部分通过结合影像学数据进行近红外导航下精确治疗,实现了精确的脑区的刺激治疗。同时,以岛叶为感兴趣区进行功能连接分析,发现了岛叶在抑郁症患者中存在功能连接的降低。更重要的是,发现了经过rTMS治疗后抑郁症患者原本降低的岛叶的功能连接获得恢复,同时抑郁症状获得缓解。因此,也进一步发现了岛叶以及突显网络在情绪控制方面可能起到重要作用。最后,在抑郁症、精神分裂症和双相障碍大样本数据中,采用功能活性与功能连接分析的方法,探索抑郁症、精神分裂症和双相障碍的共同与特异性功能活性和功能连接变化情况。同时,对于第三部分发现的抑郁症患者岛叶的功能连接降低进行再验证,并且探索其特异性。通过研究发现抑郁症、精神分裂症和双相障碍存在共同脑区功能活性与功能连接的显著异常,主要是在右额上回、左额中回及中扣带的脑功能活性的降低以及和岛叶的功能连接的降低。最重要的是,在独立样本中验证了抑郁症患者岛叶的功能连接降低,同时发现双侧岛叶的功能连接的降低是三种疾病的共同特性;而且,本部分研究发现了突显网络的功能障碍可能在抑郁症、精神分裂症和双相障碍的发病机制中起作用。此外,抑郁症、精神分裂症和双相障碍的特异脑区的改变也为鉴别诊断提供了重要的神经影像学证据。因此,本部分研究验证了岛叶的功能连接降低与抑郁症有着紧密的联系,同时丰富了抑郁症、精神分裂症和双相障碍的脑网络机制证据。综上所述,本研究通过系统的抑郁症患者影像学客观标记物筛选、最佳刺激脑区确定、精准脑区刺激治疗和rTMS治疗前后疗效观察及脑网络特征分析。不但丰富了rTMS治疗产生抗抑郁效应的可能机制,同时为临床治疗中抑郁症患者rTMS精确治疗提供了重要的技术方法。
【学位授予单位】：电子科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R749.4
【图文】：

脑图谱,早期发展

图 1-1 脑图谱的早期发展[87]随着技术的进步与发展，Talairach 和 Tournoux 首次采用连合间线作为横坐标，将前连合后缘为三维坐标系的原点，创立了 Talairach 立体脑图谱[99]，而该图谱在当今也是神经影像学和神经外科学中广泛做为解剖学基础应用的图谱。加拿大蒙特利尔神经研究所学者基于大样本的正常受试者脑部 MRI 数据建立蒙特利尔神经研究所（MNI）脑模板，此模板是具有人群代表性的概率脑解剖图谱，而现在常用的 MNI 标准脑模板是 ICBM152[100, 101]。除了 MNI 脑模板外，蒙特利尔神经研究所的研究者创立了高分辨率的 Colin27 脑模板，基于 Colin27 模板并且依据脑沟回等大体解剖标记进行脑区手工划分，最终构建了包括 90 个大脑结构和 26 个小脑结构的 AAL 脑图谱[102]，该图谱成为了目前常用的图谱。但是，由于 AAL 脑模板是基于个体并且是依据大体解剖标记构建的，其在脑功能影像研究学中的应用受到比较多的限制。

亚区,组图,源头创新,脑疾病

为实现脑科学和脑疾病研究的源头创新提供基础。欧盟脑计划为代表性的人脑图谱纳入其神经信息平台，被国际上脑成像分用，并入选 2016 年度“两院院士评选的中国 10 大科技进展新闻为本项目从精细亚区尺度上进行抑郁症精确靶点的选择提供了

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