运用内源性表型方法发现海洛因依赖相关基因

发布时间：2020-07-08 16:52

【摘要】： 目的：探索μ、δ和κ阿片受体基因(分别为OPRM1、OPRD1和OPRK1)与海洛因首吸感觉之间的关联关系，同时探索三个阿片受体基因与线索诱发海洛因渴求的相关性。 方法：我们在上海征集了336个汉族海洛因依赖者，并把海洛因依赖人群根据自报告首吸感觉分为两组，感觉舒服大于难受的为正组，感觉难受大于舒服的为负组。在每个基因上挑选标签单核苷酸多态位点(tSNPs)，并对这些位点进行基因分型。在两个组之间进行基因型频率和等位基因频率的分布差异比较。同时比较tSNP所组成的单倍型频率在两个组之间的分布差异。其中308名参加了线索诱发海洛因渴求实验，这些个体暴露于海洛因相关环境线索，likert分级法评定暴露前后海洛因渴求程度。考察三个阿片受体基因与线索诱发海洛因渴求的相关性。用“连锁不平衡”(LD)方法和“多因子降维法”(MDR)来检测基因—基因交互作用。 结果：位于OPRM1基因上的三个tSNPs的等位基因频率在正组和负组中显著不同。它们分别是rs696522(比数比(odds ratio[OR])=3.06，p=0.0013)，rs1381376(OR=3.16，p=0.0008)，and rs3778151(OR=3.12，p=0.0004)，关联关系在调整混杂因素和多重检验校正之后仍然存在。多因素(包括性别、首吸年龄、首吸原因)非条件logistc回归分析结果显示位点rs12404612(位于OPRD1)基因型CT与海洛因首吸感觉相关(p=0.03)。rs16918909(位于OPRK1)等位基因C与海洛因首吸感觉相关(p=0.048)。多重校正后，这两位点与海洛因首吸感觉的关联关系消失。μ阿片受体和κ受体、μ阿片受体与δ受体之间存在交互作用，对海洛因首吸感觉有影响(rs3778151与rs482387：0.000101；rs3778151与rs16918941：0.000321)。首吸海洛因正向组的个体消耗掉的海洛因比负向反应的个体有显著性增多。 非参数分析结果提示，μ、δ和κ阿片受体基因多态对线索诱发的海洛因渴求无影响。把海洛因渴求程度以中心值为分界线，分为高组和低组，进行卡方分析和多因素非条件logistic回归分析。rs1799971(位于OPRM1)的等位基因频率在两个组之间具有显著性差异，p值等于0.014，在考虑了首吸原因，首吸年龄，性别和基线渴求等因素之后，logistic分析显示rs1799971等位基因A与海洛因渴求程度相关(p=0.015)。OPRD1基因位点rs678849的基因型频率在环境诱发渴求程度不同的两个组之间存在显著性差异(p=0.020)，多因素(包括性别、首吸年龄、首吸原因，基线渴求)非条件logistic回归分析结果显示，rs678849基因型TC与海洛因渴求程度相关(p=0.006)。上述两位点与海洛因渴求程度的相关性在多重校正后消失。OPRK1与线索诱发海洛因渴求无关。位点rs508448和rs16918938之间存在强交互作用(p=0.000269)，这两位点单点分析结果显示对线索诱发海洛因渴求无影响。 结论：自报告首吸海洛因正向感觉与OPRM1相关，没有发现很强的证据支持OPRD1、OPRK1与海洛因首吸感觉相关，发现μ阿片受体和κ受体、μ阿片受体与δ受体存在相互作用，对海洛因首吸感觉有影响。没有发现很强的证据支持单个阿片受体基因与线索诱发海洛因渴求程度相关，OPRK1与OPRD1存在强烈的交互作用，影响线索诱发海洛因渴求程度。
【学位授予单位】：复旦大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2007
【分类号】：R749.64
【图文】：

宦畚摹对擞媚谠葱员硇头椒ǚ⑾趾Ｂ逡蛞览迪喙鼗饷颉?海洛因是吗啡经乙酞氯和醋配处理，两个经基乙酞化生成的半合成的阿片类物质，化学名称是二乙酞吗啡，化学结构如图1.1所示。海洛因为白色粉末，也就是人们所说的“白粉”，微溶于水，易溶于有机溶剂。海洛因进入人体后，首先被水解为单乙酞吗啡，然后再进一步水解成吗啡而起作用。因为海洛因的水溶性、脂溶性都比吗啡大，故它在人体内吸收更快，易透过血脑屏障进入中枢神经系统，与阿片受体结合产生强烈的吗啡样反应。由于其局部浓度高，其致欣快作用比吗啡强得多，其镇痛作用是同等数量吗啡的2~3倍，故其正性强化作用比吗啡要强的多

抑制腺昔酸环化酶(ade盯 lateeyelase，AC)及环腺昔酸 (eyelieadenosinemon叩hosPhate，cAMp)依赖性蛋白激酶活性，降低很多其他蛋白的磷酸化水平，从而影响许多神经元的活动(图1.2)。、、、\一、一~少望竺.._一_一/图1.2阿片类药物作用于蓝斑核示意图(引自Nestler的文章第213页晚])阿片类药物可通过激活中脑腹侧被盖区 (ventraltegmentalarea，vTA)的Y一氨基丁酸(G~a一 ~obutyricacid，GABA)能神经元突触末梢的阿片受体而抑制GABA的释放，进而使VTA区的多巴胺(DA)神经元脱抑制，随后增加释放DA递质到伏隔核(皿 cleusaccumbens，NAc)，或者激发NAc中非依赖DA的活动来激活脑奖赏通路。一方面，它们直接作用于NA。区

可以抑制VTA区的GABA能神经元，而在正常生理条件下，GABA能神经元主要抑制多巴胺能神经元，因此当GABA能神经元被抑制后，多巴胺能神经元活动将增强产生阿片类药物效应(图1.3.)。图1.3阿片类药物影响多巴胺能神经系统(引自Nestler的文章第1446页[34])阿片类药物与内源性阿片受体结合产生即刻效应。p、6和K型，同属于G-蛋白偶联受体超家族成员，尤其在转膜和细胞内区域具有显著的同源性。与目受体不同的，K阿片受体的激活不具有强化效应，在人类和动物身上，它都起“厌恶”作用，K阿片受体激活降低NAc区多巴胺的释放。因此，内源性阿片肤对奖赏环路中不同阿片受体的激活程度，可以调节人们对自然强化物的反应，从而影响一个人的状态。3.单核昔酸多态性的研究和应用人类基因组包含了海量的信息

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本文编号：2746794