杏仁核CPEB1参与焦虑发生的机制研究

发布时间：2020-07-21 13:28

【摘要】：［研究背景］焦虑症是普通人群中常见的精神疾病,近年来其患病率不断增加,生活中越来越多的人被焦虑症所困扰。但是,焦虑症发病机制复杂,至今尚无定论。目前普遍接受的观点认为,焦虑症的发生与兴奋性和抑制性神经递质传递(excitatory and inhibitory neurotransmission,E/I)平衡紊乱相关。杏仁核作为大脑边缘系统的组成部分,是产生、识别、调控情绪的重要脑区,它的神经网络功能异常参与了焦虑症发病。胞质多聚腺苷酸化元件结合蛋白(Cytoplasmic polyadenylation element-binding proteins,CPEBs)是一组高度保守的RNA结合蛋白,可调控m RNA多聚腺苷酸尾的延长,同时激活靶RNA促进翻译。CPEB1参与肿瘤发生,调控细胞的增殖分化与衰老。CPEB1介导的蛋白质翻译异常参与多种神经疾病的发生,比如学习记忆障碍、脆性X综合征、慢性痛等。但是CPEB1是否参与焦虑症的发生发展尚未见文献报道。［研究目的］本研究拟构建CFA诱导的炎性痛焦虑模型,采用行为学、分子生物学、脑定位微量注射、原代神经元培养和电生理等实验方法,探讨CPEB1对兴奋性和抑制性突触蛋白的翻译调控,为阐明焦虑症的发病机制和发掘抗焦虑药物新靶点提供新的理论依据。［研究方法］1.构建CFA诱导炎性痛焦虑的动物模型,并检测焦虑样相关行为学变化,初步验证在焦虑发生时杏仁核CPEB1蛋白的表达。2.包装CPEB1-sh RNA慢病毒,并体外感染培养的神经元确定有效的干扰序列。3.根据体外实验确定的有效CPEB1-sh RNA干扰序列,包装腺相关病毒,并向杏仁核立体脑定位微量注射AAV-CPEB1-sh RNA腺相关病毒。实验小鼠共分为四组:空白对照组、CFA模型组、阴性对照组和CPEB1 knockout组。4.行为学检测(旷场和高架十字迷宫实验)小鼠的焦虑样行为,机械痛和热敏痛实验检测小鼠的痛阈值变化。5.Western blot检测小鼠杏仁核BLA脑区中兴奋性和抑制性突触传递相关蛋白的变化。6.全细胞膜片钳记录小鼠杏仁核BLA脑区中兴奋性和抑制性突触传递。［研究结果］1.CFA构建的炎性痛焦虑模型小鼠产生明显的焦虑样行为,并且模型小鼠BLA脑区中CPEB1表达明显增加。2.通过向杏仁核BLA脑区微量注射AAV-CPEB1-sh RNA,可以有效降低杏仁核CPEB1表达,并缓解模型小鼠的焦虑样行为,但不能缓解模型小鼠的痛行为。3.降低杏仁核CPEB1表达可逆转模型小鼠BLA脑区中AMPA、NMDA、GABA受体的上调。4.降低杏仁核CPEB1表达不能减少模型小鼠BLA脑区中兴奋性突触前递质释放,但能增强模型小鼠BLA脑区中抑制性突触前递质释放。［研究结论］本研究发现,杏仁核CPEB1参与焦虑的发生,CPEB1在炎性痛焦虑模型小鼠的杏仁核中高表达。降低杏仁核CPEB1表达可逆转突触后AMPA、NMDA和GABA受体的上调,可增加抑制性突触前GABA的释放,通过恢复E/I平衡从而缓解小鼠的焦虑样行为。本研究初步阐明了杏仁核CPEB1在焦虑发生中的作用及潜在机制,为发掘抗焦虑药物新靶点提供了理论基础。
【学位授予单位】：中国人民解放军空军军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R749.72

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