Al离子对tau蛋白R3多肽异常聚集的影响及其机理

发布时间：2020-08-07 13:42

【摘要】：阿尔茨海默症(Alzheimier's disease，AD)是一种以进行性记忆和认知功能障碍为主要临床特征的老年痴呆症。神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)是AD的特征性病变。NTFs是由异常聚集的双股螺旋丝(paired helical filament，PHF)组成。而PHF的主要成分则是微管相关蛋白(microtubule-associated protein，MAP)Tau构成。研究表明，NTFs与AD症具有高度的相关性。因此Tau蛋白的异常聚集的分子机制，成为了研究AD病理的关键所在。由4个重复单元组成的Tau蛋白微管结合区域MBD(Microtubule Binding Domain)，是整个肽链中最敏感的部位。其中对应于第三重复单元的多肽片段R3，对于Tau蛋白的异常聚集而言，是最易发生的片段。由于R3有最小的自聚集浓度，因此它具有最大的自聚集可能，也就是说，针对R3性质的研究，对于解释Tau异常聚集的机理有着特殊的重要性。铝是在环境中大量存在、日常生活中应用广泛的一种金属元素，一直被认为与以阿尔茨海默症为代表的老年痴呆症有高度的相关性。值得注意的是，AD症病人的透析液的铝离子含量普遍达到甚至超过了0.5μmol／L。考虑到铝对AD症的潜在影响以及Tau蛋白R3多肽的重要性，我们将两者联合起来，通过观测铝对于R3多肽异常聚集的影响，来进一步地了解R3多肽片段的性质以及铝对于其二级结构的影响，进而推测其反应机理。最终的目的是通过对于R3多肽性质及结构的了解，找出潜在的AD症的治疗方法。论文的丰要内容和结果如下： 1)运用Ths-Fluorescence法检测铝离子对于R3异常聚集的影响，同时通过透射电镜(Transmission Electron Microscope，TEM)观察形成的螺旋丝的形态情况。在荧
【学位授予单位】：同济大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2007
【分类号】：R749.16
【图文】：

对比图,脑部,正常人,对比图

以以记忆减退、认识障碍、人格改变为主要临床特征的早老性痴呆，这种疾病因此被称“阿尔茨海默病 (Alzheimerdisease，AD)‘。对AD症患者病理解剖发现其脑部发生了病变，如图1.1所示:SolCuSGyruSB倍 inCr0SS一SeCtionS瞥tr碧黔瓢 NOrmalAIZheim6尸S图1.1正常人和AD病人的脑部对比图AD症发病机制十分复杂，属于多病因、多阶段的慢性中枢神经疾病，病因至今不明。普遍认为以下8个原因可能导致了阿尔茨海默症的发生:1、遗传。这是目前公认的主要致病因素。2、长期慢性供血不足。3、有头部外伤史者。4、低教育程度者。有研究发现，教育程度高低与阿尔茨海默症的发病有一定关系。

片段,外来影响,重折叠,自聚集

图1.4Tau蛋白的组成多聚阴离子引发下的自聚集速度。从图中可以看出R3片段的聚集速R2片段要比R3片段慢的多。而RI和R4基本不发生聚集。其中4RMBD比的聚集快很多。说明了R3片段聚集的速度在Rl、RZ、R3、R4、3RMBD和中是最快的，如果有外来影响使得MBD区域发生变化，那么R3片段是变最快形成重折叠核心的部位。[:3，，4”，16-接下来图1.5分析的是浓度和光强度之间的关系:4户入稼no盯压.…!黝oOO溯悯朔2ooS一刁。者石虽的

光散射法,动力学,图象

hs一f1uorescence荧光动力学法光分析法因其具有灵敏度高、选择性好、动态响应范围宽以及命体的生理环境的优点而在蛋白质分析中应用广泛。荧光探针技物理和光化学特性，在分子量级上研究溶液中蛋白质高灵敏度的可以用于生物化学分析，生理医学研究，临床检测:直接测定能带苯环的氨基酸:色氨酸、酪氨酸、苯基丙氨酸;测定能与荧光化合物的物质;荧光生色团标记蛋白质，研究蛋白质的结构;致引起显著的荧光;无机离子(Mg2+、AI3+、zn2+、Be+等)可同试。究表明，tau蛋白中的R3片段多肤(VQIVYKPVDLSKVTSKCGSLG聚阴离子Heparin的引发下，可以利用光散射(Lightseatter荧光光度法监测其自聚集情况。图2.1为光散射法(LS)测得的BD和4RMBD的动力学图象:6OC

【引证文献】