AD治疗候选药XQ528衍生化和构象限制类似物的设计、合成与活性研究
发布时间：2020-08-13 19:46
【摘要】：目前获FDA批准上市的阿尔茨海默症治疗药物绝大部分都是基于“胆碱能假说”治疗策略,分别为AChE选择性抑制剂和BChE选择性抑制剂。具多重作用的胆碱酯酶抑制剂已成为治疗AD的研发热点。本课题组开发的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯(XQ528)为新型母核的苯氨基甲酸酯类AChE选择性抑制剂,具有抑制AChE、APP表达和抗炎的多重治疗AD作用,已列为国家重大创新药物专项综合平台项目中孵化药物。 以XQ528为先导物,在它的苯氨甲酰基的苯环上取代不同的吸电子基团、供电子基团或具立体因素的脂溶性基团,设计和合成11个目标化合物,探讨苯环的电性和立体因素对AChE/BChE抑制活性和选择性以及对抑制APP表达的影响。以取代苯胺为原料,与双(三氯甲基)碳酸酯反应生成取代苯异氰酸酯,再与(-)-美普他酚酯化为取代苯氨基甲酸-(-)-美普他酚酯。 胆碱酯酶抑制活性结果显示,供电子效应有利于胆碱酯酶抑制活性,吸电子效应不利于活性,其中目标化合物9的AChE抑制活性达到了0.026nM,大大优于XQ528,可作为强效高选择性AChE抑制剂进一步研究。亲水基团取代,或苯环4位大体积基团(尤其是异丙基)取代,有利于提高BChE选择性。其中目标化合物5和7的BChE抑制活性和选择性均优于畅销药物利斯的明,活性分别增强833倍和1000倍,选择性分别提高6倍和35倍,是值得进一步研究的强效高选择性BChE抑制剂。 剖析现有氨甲酸酯类AChE抑制剂结构,发现酚氧原子和碱性氮原子距离在一定范围之内。我们将药效基团构象限制,设计以1,2,3,4,5,6-六氢氮杂革并[4,3-b]吲哚和1,2,3,4,5,6-六氢氮杂(?)并[3,2-b]吲哚为母核的苯氨基甲酸酯类衍生物。合成中将目标化合物的R基团由甲基改为苄基,打破分子平面性,改善溶解性,在化学易合成性和类药性上都会有所提高；另外改进中间体40的合成工艺,用一锅合成法代替Fischer吲哚环合和肟化两步,收率由48%提高到62%。最终合成得到2-甲基-6-苄基-1,2,3,4,5,5a,6,10b-八氢氮杂(?)并[4,3-b]吲哚-9-基苯氨基甲酸酯(47),初步药理结果显示其为中等强度BChE选择性抑制剂。 全文共涉及33个化合物的合成,其中22个为新化合物。目标化合物13个,均为新化合物。
【学位授予单位】：复旦大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2010
【分类号】：R749.16;R914
【图文】：
这些研究证实了“p淀粉肤假说”，Ap的产生和沉积是导致AD的关键因素。可以通过减少Ap产生和沉积，或加速它的清除来减少脑内Ap尤其是A时2水平。目前正在进行临床试验的阿尔茨海默症药物中，以Ap产生和沉积为靶点的数量超过40%[8]。Ll减少Ap产生可以通过抑制Y一分泌酶来减少Ap产生。目前已有大量Y一分泌酶抑制剂被报道，虽然其活性是令人鼓舞的，但由于Y一分泌酶广泛的作用底物，所以其抑制剂的毒性也引起了人们的关注。比如Notch受体对胚胎发育具有重要作用，并且在成年体中调节特定的细胞分化。研究表明，Y一分泌酶灭活的小鼠体内可以产生胚胎致死显性基因，而在使用了诸如LY-411575等Y一分泌酶抑制剂的小鼠可以引发Notch抑制，导致异常淋巴细胞增殖和肠细胞分化l9]。因此卜分泌酶调节剂渐渐成为了研究的热点。它可以选择性地抑制Y一分泌酶切割APP，而不抑制Notch。Liny和Elan公司研发的Semagacestat可选择性抑制APP
1’able3xQ528及布洛芬抗炎活性综上所述，XQ528具有抑制AChE、抑制APP表达和抗炎的多重治疗AD作用，己被列入国家重大创新药物专项综合平台项目中孵化药物，具有进一步开发前景。本论文选择xQ528作为课题研究的先导化合物。2.2丁酞胆碱醋酶选择性抑制剂丁酞胆碱酚酶(buty尽leholinesterase，BChE)与AChE同属于丝氨酸水解酶家族，具有65%的同源性。BChE可以水解多种物质，包括胆碱类物质，水解ACh的能力与AChE相当。AChE与BChE具有相似的活性催化位点，AChE的催化位点由Ser200、His440和Glu327组成，位于活性口袋的底部，催化ACh的乙酞基水解;在口袋的最底部，由Phe288和Phe290组成酞基口袋，识别底物酞基部分，限制酶与大体积酞基取代的底物结合。BChE由Leu286和Val288代替了这两个Phe，允许大体积酞基取代底物与酶的结合。(图3)
位论文第二章xQ528构象限制物的设计、合成与活性研究课题组谢琼博士以Catalys川ypoGen方法，以毒扁豆碱和利斯的明两大类27个氨基甲酸酷类AchE抑制剂为训练集构建药效基团模型(图2.2)。所得模型包含四个重要的化学特征:一个氢键受体、一个芳环平面，一个疏水中心和一个可质子化碱性中心。[23l恤《二0、、3一213一5.213图2.2药效基团模型各特征间的三维空间距离限制XQ528的七元氮杂环草柔性很大，存在多种构象，无法讨论其活性构象中氧原子与氮原子的距离与空间位置。引入毗咯环拼合苯环和氮杂草环，使XQ528的构象固定，设计以l，2，3，4
本文编号：2792440
【学位授予单位】：复旦大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2010
【分类号】：R749.16;R914
【图文】：
这些研究证实了“p淀粉肤假说”，Ap的产生和沉积是导致AD的关键因素。可以通过减少Ap产生和沉积，或加速它的清除来减少脑内Ap尤其是A时2水平。目前正在进行临床试验的阿尔茨海默症药物中，以Ap产生和沉积为靶点的数量超过40%[8]。Ll减少Ap产生可以通过抑制Y一分泌酶来减少Ap产生。目前已有大量Y一分泌酶抑制剂被报道，虽然其活性是令人鼓舞的，但由于Y一分泌酶广泛的作用底物，所以其抑制剂的毒性也引起了人们的关注。比如Notch受体对胚胎发育具有重要作用，并且在成年体中调节特定的细胞分化。研究表明，Y一分泌酶灭活的小鼠体内可以产生胚胎致死显性基因，而在使用了诸如LY-411575等Y一分泌酶抑制剂的小鼠可以引发Notch抑制，导致异常淋巴细胞增殖和肠细胞分化l9]。因此卜分泌酶调节剂渐渐成为了研究的热点。它可以选择性地抑制Y一分泌酶切割APP，而不抑制Notch。Liny和Elan公司研发的Semagacestat可选择性抑制APP
1’able3xQ528及布洛芬抗炎活性综上所述，XQ528具有抑制AChE、抑制APP表达和抗炎的多重治疗AD作用，己被列入国家重大创新药物专项综合平台项目中孵化药物，具有进一步开发前景。本论文选择xQ528作为课题研究的先导化合物。2.2丁酞胆碱醋酶选择性抑制剂丁酞胆碱酚酶(buty尽leholinesterase，BChE)与AChE同属于丝氨酸水解酶家族，具有65%的同源性。BChE可以水解多种物质，包括胆碱类物质，水解ACh的能力与AChE相当。AChE与BChE具有相似的活性催化位点，AChE的催化位点由Ser200、His440和Glu327组成，位于活性口袋的底部，催化ACh的乙酞基水解;在口袋的最底部，由Phe288和Phe290组成酞基口袋，识别底物酞基部分，限制酶与大体积酞基取代的底物结合。BChE由Leu286和Val288代替了这两个Phe，允许大体积酞基取代底物与酶的结合。(图3)
位论文第二章xQ528构象限制物的设计、合成与活性研究课题组谢琼博士以Catalys川ypoGen方法，以毒扁豆碱和利斯的明两大类27个氨基甲酸酷类AchE抑制剂为训练集构建药效基团模型(图2.2)。所得模型包含四个重要的化学特征:一个氢键受体、一个芳环平面，一个疏水中心和一个可质子化碱性中心。[23l恤《二0、、3一213一5.213图2.2药效基团模型各特征间的三维空间距离限制XQ528的七元氮杂环草柔性很大，存在多种构象，无法讨论其活性构象中氧原子与氮原子的距离与空间位置。引入毗咯环拼合苯环和氮杂草环，使XQ528的构象固定，设计以l，2，3，4
【参考文献】
相关期刊论文 前1条
1 陈晓,花文廷;酰胺还原反应研究进展[J];化学通报;2001年12期
相关博士学位论文 前2条
1 李炜;镇痛药物与结构中含k“位码”的稠环吗啡类配基研究[D];复旦大学;2007年
2 谢琼;美普他酚衍生物的AChE抑制剂和镇痛前药的设计、合成和生物活性[D];复旦大学;2007年
本文编号：2792440
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