中国汉族晚发型阿尔茨海默病与易感基因的相关性研究

发布时间：2020-10-15 21:12

　　 背景：阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是隐匿起病,以进行性认知功能障碍、记忆力减退为主要表现的年龄相关的神经系统变性疾病,是老年期痴呆最常见的类型。AD的病因及发病机制尚未明了,遗传因素在AD发病中的作用越来越受到人们的关注。家族性AD与APP、PSEN1、PSEN2基因明确相关,散发型AD除与APOE基因关系较明确外,其他易感基因尚待进一步验证。晚发型AD (late-onset Alzheimer's disease, LOAD)是指发病年龄大于65岁的患者,多无家族史。近年全基因组关联研究(Genome-wide association studies, GWAS)发现了很多新的LOAD可能的风险基因,随之不同的种族进行了多项验证研究,但缺乏一致的结论。以往各国的小样本病例对照验证研究选取的位点较少,尚无高通量多位点的联合检测。 目的：拟选取58个AD易感基因的多态位点在中国汉族LOAD患者中进行验证,以探讨两者之间的相关性。 方法：采用飞行时间质谱(MALDI-TOF MassARRAY)的方法对239例中国汉族LOAD患者和207例正常对照进行58个单核苷酸多态(Single Nucleotide Polymorphisms, SNP)的基因型分析,进一步比较每个位点等位基因及基因型频率在两组的分布差异,并进行连锁不平衡及单体型分析。 结果：1、APOE-ε4携带者频率在LOAD组高于对照组,差异有统计学意义(P=0.002, OR=2.011)。 2、 LOAD组CLU基因的rs9331888-G、CR1基因的rs6691117-G、PICALM基因的rs3851179-A及rs10792832-A频率低于对照组,差异有统计学意义(P=0.007,OR=0.673；P=0.010,OR=0.650:P=0.025, OR=0.716:P=0.030,OR=0.728)；LOAD组HLA.DRB5,DRB1基因的rs9271192-C频率高于对照组,差异有统计学意义(P=0.015,0R=1.596)；PICALM基因的rs592297-C.TOMM40基因的rsl57581-G及rs11556505-T、MS4A/4EA基因间区rs1562990-C频率高于对照组,差异有统计学意义(P=0.032,OR=1.380；P=0.028,OR=1.430；P:0.003, OR=1.869；P=0.049,OR=1.347),但校正年龄、性别、APOE-ε4后差异无显著性。 其余43个符合Hardy-Weinberg平衡的位点,其等位基因及基因型在两组间频率分布经校正、分层统计后均无明显差异(P0.05)。 3.LOAD组CLU基因一单体型GCCAC和TOMM40-APOE基因的一单体型AGTACC频率高于对照组,差异有统计学意义(P=0.014,OR=1.766:P=0.017,OR=1.770). 结论：1、中国汉族人群APOE基因多态性与LOAD易感性相关,携带APOE-ε4可明显增加发病风险。 2、CLU基因rs9331888-G,CR1基因rs6691117-G,PICALM基因rs3851179.A和rs10792832.A为LOAD的保护因素；HLA.DRB5/DRB1基因间区rs9271192-C为LOAD的危险因素。 PICALM基因rs592297-C,TOMM40基因rs157581-G、rs11556505-T和MS4A基因簇rs1562990-C可能为LOAD的危险因素。 3、CLU基因一单体型GCCAC和位于TOMM40-APOE基因的一单体型AGTACC可增力口LOAD发病风险。
【学位单位】：中南大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2014
【中图分类】：R749.16
【部分图文】：

C图3-1 CXt/基因rs9331888基因型分型峰图注：A、B、C分别代表基因型CC、CG、GGCC基因型在两组间分别占27.5%和17.5%，CG基因型在两组间分别占50.7%和50.0%，GG基因型在两组间分别占21.8%和32.5%。两组间基因型频率的差异经年龄、性别校正及年龄、性别、五-s4后均有统计学意义（P<0.05)(表3-3)。CLt/基因rs9331888的最佳遗传模式是加性模式。 表3-3 LOAD病例组和对照组CLt/基因rs9331888等位基因和基因型频率比较 多态 LOAD组 对照组 P" P* ORh 95%CfC 252(52.8) 176(42.5) 0.007 0.007 0.673 0.635-0.895G 225(47.2) 238(57.5)CC 66(27.5) 42(17.5) 0.006 0.006 0.664 0.495-0.889CG 121(50.7) 103(50.0)

图3-2C7?/基因rs6691117基因型分型峰图注：A、B、C分别4<表基因型AA、AG、GGAA基因型在两组间分别占55.8%和46.9%，AG基因型在两组间分别占40.3%和40.7%，GG基因型在两组间分别占3.9%和12.4%。两组间基因型分布的差异经年龄、性别及年龄、性别、jPO￡-s4校正后均有统计学意义（P<0.05)(表3-6)。CX?基因rs6691117的最佳遗传模式是隐性模式。以AP0E-e4携带/非携带将LOAD病例组分为两个亚组，再与相应对照组进行等位基因和基因型分布频率的比较（表3-7)。结果发现在jPO五-s4携带组中，病例组和对照组等位基因和基因型的分布差异无统计学意义；在JPO五21

图3-5 P/C4ZJ/基因的rs592297基因型分型峰图注：A、B、C分别代J?基因型CC、CT、TTCC基因型在两组间分别占17.0%和12.4%, CT基因型在两组间分别占46.4%和42.8%, TT基因型在两组间分别占36.6%和44.8%。两组间基因型分布的差异经年龄、性别校正后有统计学意义（pa=0.036)，经年龄、性别、jP0￡-s4校正后无统计学意义（Pb〉0.05)(表3-15)。iVG4ZM基因rs592297的最佳遗传模式是加性模式。表3-15 LOAD病例组和对照组P/C4IAf基因rs592297等位基因和基因型频率比较多态 LOAD组 对照组 P" ph ORb 95%CfC 192(40.2) 140(33.8) 0.032 0.063 1.327 0.985-1.787T 286(59.8) 274(66.2)CC 41(17.0) 26(12.4) 0.036 0.067 1.316 0.981-1.767CT 111(46.4) 89(42.8)TT 87(36.6) 92(44.8)
【共引文献】

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本文编号：2842252