炎症响应型水凝胶用于阿尔兹海默病治疗的研究

发布时间：2020-10-17 05:18

　　 阿尔兹海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病。2009年全球登记的AD病例达到3560万,而估计到2050年这一数字将翻番。研究表明,β淀粉样蛋白(Amyloidβpeptides,Aβ)聚集形成的淀粉样纤维在神经组织中沉积是引发阿尔兹海默病的重要因素之一,脑内慢性炎症反应对AD的发生发展也具有重要影响。AD及相关类型痴呆仍无法治愈,目前的治疗方法只能达到中等程度的症状减轻,具有较高的副作用,而且不能从根本上治愈。研究表明,脑内微环境中透明质酸(HA)的大量降解,Neuregulin1(NRG1)表达下调与AD发展密切相关。裸鼹鼠(Heterocephalus glaber,NMRS)是寿命最长的啮齿类动物,其脑内微环境中富集的大量高分子量透明质酸(HMW-HA)和NRG1的高表达使其有耐受高水平Aβ_(1-42)聚集和抵抗Aβ_(1-42)神经毒性的能力,从而拮抗了AD相关表型的出现,甚至29岁的模型中仍未见斑块形成。本论文将裸鼹鼠HAS2基因克隆到HEK293细胞系,得到可分泌裸鼹鼠HMW-HA的HEK293-nmrHAS2稳转细胞系。对HMW-HA进行产物鉴定,证明了已得到裸鼹鼠HMW-HA。为防止HMW-HA降解,将其进行巯基化和PE化改性。为了对AD引发的脑组织炎症作出响应,本论文选择了在炎症条件下可被酯酶和高表达的基质金属蛋白酶(MMPs)分解的一种炎症响应型水凝胶三聚甘油单硬脂酸酯(Triglycerol Monostearates,TM)。将改性后的HMW-HA与NRG1一同封装到TM水凝胶网络中形成TM-HA-NRG1炎症响应水凝胶。对TM-HA-NRG1水凝胶进行材料表征,优化各组分浓度,使其最大限度的模拟了裸鼹鼠脑内微环境。将TM-HA-NRG1水凝胶分别在酯酶、基质金属蛋白酶、激活的小胶质细胞培养上清液中进行培养,TM-HA-NRG1水凝胶表现出能根据炎症环境强弱的不同缓释出不同量的HMW-HA和NRG1。将TM-HA-NRG1水凝胶与激活的小胶质细胞共培养,检测到炎症相关因子NO、IL-1β、IL-6、TNF-α和iNOS表达量显著下调。在小胶质细胞环境中,将TM-HA-NRG1水凝胶与神经元共培养,Aβ低聚物刺激条件下,TM-HA-NRG1水凝胶在炎症环境中对神经元具有显著的保护作用,拮抗炎症引起的细胞凋亡。本论文利用裸鼹鼠抗AD机制,模拟裸鼹鼠脑内微环境,构建炎症响应型水凝胶,为AD治疗提供了新的思路和方法。
【学位单位】：哈尔滨工业大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R749.16
【部分图文】：

哈尔滨工业大学理学硕士学位论文被诊断——每 3 秒钟就有 1 例。在我国，阿尔兹海默症且每年约有 30 万新发病例。研究和制备能够治疗 AD要，但是这个过程非常艰难。最近有报道指出，利来等发的治疗 AD 的所有药物的 3 期临床实验均以失败告终NATURE》也用了长篇幅的专门版面对 AD 未来的治疗出了新的看法和见解。在长篇的评论文章中指出，未来办法去治疗 AD，或许应该换一种思路，如图 1-1,1-2 所转移到治未病上[7]。

但是这个过程非常艰难。最近有报道指出，利来等发的治疗 AD 的所有药物的 3 期临床实验均以失败告终NATURE》也用了长篇幅的专门版面对 AD 未来的治疗出了新的看法和见解。在长篇的评论文章中指出，未来办法去治疗 AD，或许应该换一种思路，如图 1-1,1-2 所转移到治未病上[7]。图 1-1 2030 年预期全球阿兹海默病患病人数及治疗花费[7

哈尔滨工业大学理学硕士学位论文IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子。这些因子能够触发体内对机制[8]。当修复机制被激活后，炎症反应会发生特性变化。这个特征就是由急性炎症转化成为长期存在且不断损伤脑组织的慢性胞外基质（ECM）由 HA，蛋白多糖和蛋白质组成。脑内微环境HA）的大量降解与炎症因子的产生有直接关系。AD 患者的灰质患者的白质中透明质酸酶表达升高，HMW-HA被降解成LMW-H致促炎细胞因子的大量分泌[13-15]。研究表明, LMW-HA 促进胶质成熟,释放一氧化氮、IL-1β、IL-6 和 TNF-α等促炎细胞因子[16-17子引发线粒体功能障碍，生成大量的活性氧自由基(ROS)，导致下降，膜通透性改变，细胞功能紊乱以及神经元丢失。同时，L神经细胞突触后树突突起的数量，降低 LVD-CCs 介导的 Ca2+瞬海马 CA3-CA1 区突触的长时程增强(LTP)[18]。另有研究表明，在聚集的纹状体中 HA 含量显著减少[19]，使用透明质酸酶降解 EC小鼠记忆能力减退[20]，如图 1-3 所示。
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