Alzheimer病松果体素合成与调节的紊乱及其机制

发布时间：2020-10-23 23:17

　　 背景 生物节律的紊乱是AIzheimer’s disease(AD)病人常见的临床 表现，其生物学基础之一是松果体素的水平下降和视交叉上核 (suprachiasmatic nucleus，SCN)的退行性改变。我们前期的研究发现： AD患者脑脊液松果体素水平明显降低，并与AD的神经病理变化的进展 负相关。结合松果体素的神经保护作用，我们推测它参与了AD早期神经 病理学过程。 目的了解AD的松果体素合成与调节的改变及其分子机制，为阐明 AD早期发病机制，进而为AD的早期诊断和可能的治疗提供依据。 方法受试者按神经病理学诊断分为：重度AD神经病理改变组 (Braak VI级)(severe AD、SAD)24例(平均年龄=72． 5±2． 1岁)；轻度 AD神经病理改变组(Braak Ⅰ～Ⅱ级)(mild AD，MAD)31例(平均年 龄=73． 6±1． 6岁)；无AD神经病理改变的对照组(Braak 0级)(non-AD， NAD)15例(平均年龄=68． 2±2． 3岁)。取死后延搁时间在24小时以内并 在-80℃保存的70例病检松果体组织和其中37例的脑脊液，用放射免疫 法测定松果体上清液和脑脊液中松果体素的含量；高压液相法测定松果体 上清液中松果体素合成与调节通婚中的主要单胺类递质(TRP、5-HT、 5-HIAA、NAS、NE、MHPG)，及多巴胺系统主要单胺类递质(DA和HVA) 的含量：Bradford法测定松果体中总蛋白质含量。 统计学处理 两组间的水平差异用Mann-Whitney U检验； 三组之间 的差异用Kruskal-Wallis H检验：相关关系采用Spearman相关分析检验。 结果 松果体的重量在NAD(197． 5±16． 3毫克)、MAD(238． 5±19． 2 安徽医科大学硕士学位论文 毫克）和 S A D组（2 2 7．3士 2 3．l毫克）问无显著，仕差异（P－0．6 2）。松果 休11－I总蛋白质的含最在NAI）（0．097士0．011毫克／毫克组织）、MAD（0．094 士0．009毫克／毫克组织）和SAD组（0．118士0．015毫克／毫克组织）间无 显著，叮差异（尸一0．215）。松果体的 5－HT、NAS 水平在三组间无显著性 差异（尸一0．54二，厂一0．435）。松果体与脑脊液中松果体素水平呈高度正相 关（＜－0．68，P＜0．0001）口 NAD叁 仍然保忖 十 果体（IU千 果休 素分泌昼夜节千， 夜问平均水平高于；勺昼约4倍（尸－0．048X但在MAD及SAD组，昼夜节 jt消失（P—0．0 8 9，P—0．3 31）。S A D组松果体的夜问松果体素水平（3 5．15 士 16．8 皮克／毫克g［I织）低于 NAD（219．23士 108．27 皮克／毫克组织） （P－0．010）＃口 乡（64．03士15．95皮克／毫克组 织）（P＝0．018）。SAD 组松果休中夜问松果休素／NAS值（代表松果体素合成通路活性）（2．97士 2．47）低于 NAD（16．70士 7．89）（P—0．022）和 MAD 组（4．55士 3．31） （P—0．034）。SAD组松果休。115－IllAA水下（2425．75士481．30皮克／毫克组 织）高于 NAD（667．66士 153．30 皮克／毫克组 织）（P一0．003）和 MAD 组 （1315．35士276．73 皮克／毫克织织）（厂一0．044）。SAD 组松果体【上 5－HIAA／5－IIT值（代表从5－HT到5－IllAA通路活性）（0．27士0．045）高于 NAD组（0．10士0巴022）（P－0．004），而＿D．MAD乏松果体中该匕值（0．19 士0．03）高－J’NAD叁（P－0．034），’5 SAD乡hJ无显著性差异（P－0＠146）。 NE、MllP＊／NE（代表该系统代谢活，仕）在三组仰无显著们Z差异（＊一0．738， P－0．156）。松果休DA系统11。的DA、［IVA、IJVA／DA在．三组问无显著差 异（尸＝0．962，P—0．535，尸一0．697）。 结论①松果休111松果仆素的话夜节伸消失是AD的早期表现；②脑 脊液叫i的松果体素水下能反lgh松盯休素合成情况；③松果体素合成系统中 通路失衡，即从5－IJ T到松果休素的通路活州，「降，和从5－liT到5－IllAA 的通路活件升高，是AD患片松果休的松果体素节律消失和夜间水平下降 的。J“能机制之一：④AD松果体的NE释放本身山能没有差异：⑤DA系 统可能未参与AD松果体素合成一调节变化的机制。
【学位单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2002
【中图分类】：R749.16
【文章目录】：
英文缩略词表
中文摘要
英文摘要
前言
材料与方法
    诊断依据
    标本来源
    标本处理
    实验流程
    标本测定
        RIA法测定松果体上清液和脑脊液中松果体素的浓度
            试剂与仪器
            标准曲线制定
            标本测定
            方法的评价
        荧光RT-HPLC测定松果体上清液中吲哚类物质
            试剂与仪器
            色谱条件
            标本测定
            方法的评价
        电化学RT-HPLC测定松果体上清液中NE、MHPG、DA、HVA的含量
            试剂与仪器
            色谱条件
            标本测定
            方法的评价
        定量PCR（Q-PCR）
            试剂与仪器
            总RNA的提取
            逆转录PCR（RT-PCR）
            定量PCR（Q-PCR）
        Bradford蛋白测定法测定松果体中总蛋白质含量
            试剂与仪器
            实验步骤
    统计学处理
结果
    一般资料
    松果体和CSF中松果体素水平的关系
    松果体素合成系统
        TRP到5-HT通路
        5-HT到松果体素通路
        5-HT到5-HIAA通路
    松果体素合成的NE调节系统
    松果体中DA系统
    定量PCR方法的建立
    选择偏倚因素的相关分析
讨论
    松果体与CSF中的松果体素水平高度正相关
    松果体素合成通路在AD发病中的变化
        松果体中松果体素的合成底物TRP无减少
        松果体中5-HT到松果体素通路的活性下降
        松果体中5-HT到5-HIAA通路的活性升高
        松果体中5-HT代谢通路间失衡
    松果体的NE和MHPG/NE无变化
    松果体素昼夜节律的消失是AD的早期表现
    松果体中DA、HVA和HVA/DA无变化
    关于病检的人松果体的神经化学研究的谨慎考虑
结论
研究工作的进一步设想
参考文献
附录
    简历
致谢
综述
    综述参考文献
附页1
附页2
附页3

【共引文献】

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本文编号：2853682