Bis（7）-tacrine及Aβ自聚集抑制剂对Aβ调制突触可塑性的作用研究

发布时间：2020-10-24 23:51

　　 目的:1、探讨bis(7)-tacrine对长时程增强(long term potentiation,LTP)的作用以及它对β淀粉样蛋白(β-Amyloid protein, Aβ)抑制LTP的逆转作用,进一步探讨bis(7)-tacrine的量效关系及其作用机制。并着重研究它对NMDA受体(N-methyl-D-aspartate receptor)的作用。为该药的临床应用提供药理依据。2、阐述几种不同类型Aβ的毒性差异、浓度关系以及两种Aβ自聚集抑制剂对Aβ抑制LTP的逆转作用。 方法:选用3-4周的wistar雄性大鼠新鲜横向脑片,置于人工脑脊液(Artificial cerebrospinal fluid, ACSF)中,分别对对照组和实验组以ACSF和试验药物进行恒流灌注,在海马齿状回上,用电生理方法记录其场兴奋性突触后电位(excitatory postsynaptic potential, EPSP)和LTP。在LTP实验中,测量EPSP的峰值,计算LTP的幅度。以基础水平的相对百分数形式表示,电生理反应中的数据以均数±标准误(means±S.E.M.)表示。用pClamp软件分析EPSP。计量资料用双因素方差分析(ANOVA)和双尾t检验来分析。 结果:1、Bis(7)-tacrine增强LTP的效能高于其它几种乙酰胆碱酯酶抑制剂;Bis(7)-tacrine翻转Aβ对LTP的抑制是非α7乙酰胆碱受体依赖的;bis(7)-tacrine翻转Aβ对LTP的抑制效应是浓度依赖的,具有双重机制;低浓度的bis(7)-tacrine是通过NMDA受体和电压依赖性钙通道(Voltage-dependent calcium channel, VDCC)来防止钙超载从而阻断了Aβ对LTP的抑制。2、人工合成的Aβ和细胞衍生可溶性Aβ均抑制了正常LTP;经自聚集抑制剂M1、M2处理后的Aβ均失去对LTP的抑制效应。 结论1、Bis(7)-tacrine在介导Aβ对LTP的抑制效应中呈现出了多靶点的作用,这种多重的生理药理作用为临床用药及对神经退行性病变的治疗提供了有力的依据和支持。2、寡聚型Aβ形成的阻断可以阻断Aβ对LTP诱导的抑制.提示阻断寡聚体Aβ形成的药物可以用来治疗AD。
【学位单位】：宁波大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2010
【中图分类】：R749.16
【部分图文】：

结 果.1 人工合成 Aβ 与可溶性 Aβ 对 LTP 的影响在新选分离的大鼠海马切片上, 对照组 LTP 在 HFS 之后的峰值可达基线94±14%(n=8), 60min 后仍然高达 152±5%（图 2.1）, 而 500nM 的合成 Aβ 对 LTP 明显的抑制作用, 其峰值及 HFS 后 60min 相对 EPSP 分别为 148±11%02±2%(n=5)（图 2.2）, 经检验 P<0.005。 人工合成的 Aβ 在 200nM 的浓度时, LTP 有抑制作用(P<0.01, n=5) （图 2.4）, 而 100nM 时未见明显的抑制(n=5)（.3）。

图 2.2 500nM 的人工合成 Aβ 明显抑制 LTP。插图分别代表了 a 点及 b 点的 EPSP,mV，横线为 10ms。 In thepresence of synthetic Aβ1–42(500 nM)，LTP is blocked significantly. Insepical traces of field EPSPs recorded at the times indicated, vertical bar 1mV, horizontal bar 10ms.

图 2.2 500nM 的人工合成 Aβ 明显抑制 LTP。插图分别代表了 a 点及 b 点的 EPSmV，横线为 10ms。 In thepresence of synthetic Aβ1–42(500 nM)，LTP is blocked significantly. Inpical traces of field EPSPs recorded at the times indicated, vertical bar 1mV, horizontal bar 10ms.
【参考文献】

相关期刊论文 前2条

1 武美娜;祁金顺;乔健天;;β-淀粉样蛋白抑制海马长时程增强机制的研究进展[J];生理科学进展;2006年03期

2 王淑月;乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗阿尔茨海默病的研究[J];中国临床康复;2004年25期

本文编号：2855143