创伤后应激障碍的药物预防研究

发布时间：2020-10-26 04:32

　　 研究目的:本研究的目的是探讨在强烈应激前后进行药物处理对创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder, PTSD)发生的影响。主要实验是验证喹硫平和传统药物解郁静心胶囊两种药物早期干预对PTSD动物模型的作用。同时,本研究还针对经历重大应激的人群开展临床试验研究,试图了解经历重大应激人群早期的精神、生理等一些指标的变化及其与PTSD发生的相关性,并探讨了早期应用药物对该人群的预防作用。 研究方法:在动物实验中,利用PTSD动物模型对两种药物的早期干预作用进行评定,并探讨其可能的机制。在喹硫平实验部分,动物随机分为四组:(1)空白对照组,实验动物既不给予模型处理,也不给予药物干预;(2)模型组,实验动物仅给予模型处理,不给予药物干预;(3)模型后喹硫平干预组,动物给予模型处理后即开始给予药物干预(10 mg/kg/d ),连续14天;(4)模型前喹硫平干预组,实验动物在给予模型处理前接受连续14天的药物干预(10 mg/kg/d)。在解郁静心胶囊实验部分,动物随机分为五组:除空白对照组和模型组外,另外三组分别为模型处理后三种不同剂量的解郁静心干预组((FEWP1: 2.5 mg/kg/d, FEWP2: 5 mg/kg/d, FEWP3: 10mg/kg/d),此三组均为在模型处理后给药连续14天。选用的PTSD动物模型为改进的单次延长应激模型,具体做法是对大鼠进行连续四次的不同刺激,分别为:束缚2小时、强迫游泳30分钟和乙醚麻醉至大鼠意识丧失以及足底电刺激,其中强迫游泳和乙醚麻醉间隔20分钟,麻醉后将大鼠置于通风处至自然苏醒后给予足底电刺激。各组均在模型处理14天后开始行为学指标检测。行为学观察方法有三个方面:(1)旷场实验,用来评定大鼠的自发活动能力;(2)高架十字实验,用来评定大鼠的焦虑水平;(3) Morris水迷宫实验,用来评定大鼠的空间学习和记忆能力。另外,运用免疫组织化学方法观察脑内细胞外信号调节激酶磷酸化水平的改变,为评定药物干预影响脑区功能提供依据。在人群试验中,用临床症状量表、精神卫生自评量表及抑郁量表、血清皮质醇检测以及核磁共振成像等对经历重大应激的人群在3个月和6个月分别进行相关评估。同时,通过随机对照研究,观察帕罗西汀早期干预对此人群的影响。 结果:在动物实验部分,经单次延长应激模型处理后大鼠表现出类人类焦虑样行为、自发活动减少以及空间学习记忆能力的损害,同时大鼠脑内前额叶皮质、杏仁内侧核和扣带回等脑区ERK1/2水平显著下降。两周的喹硫平药物干预(造模前和造模后)可以显著的抑制PTSD模型大鼠产生的类焦虑样行为、自发活动减少以及学习记忆能力的损害,并能抑制其脑内ERK1/2水平的下降。解郁静心胶囊干预表现出了与喹硫平相似的药物作用。具体结果为: 在高架十字实验测试中,喹硫平实验部分的四组大鼠进入开臂占总进臂的百分比(OA entries %)之间有显著差异,模型组的OA entries%显著低于对照组;而给予喹硫平干预组显著高于模型组;喹硫平干预组(模型前和模型后)与对照组之间的差异无显著性。四组大鼠的开臂内停留时间占总臂内停留时间比(OA time %)之间存在显著差异。经Post-hoc检验,模型组的OA entries %显著低对照组组;而给予喹硫平干预组(模型前和模型后)显著高于模型组。喹硫平干预组(模型前和模型后)与对照组三组之间的差异无显著性。在解郁静心胶囊实验部分,五组大鼠进入开臂次数占总进臂次数的百分比(OA entries %)之间有显著差异,模型组的OA entries%显著低于对照组;而给予解郁静心胶囊干预组(FEWP1、FEWP2、FEWP3)显著高于模型组;解郁静心胶囊(FEWP1, FEWP2, FEWP3)和对照组之间的差异无显著性。五组大鼠的开臂内停留时间占总臂内停留时间比(OA time %)之间存在显著差异,模型组的OA time %显著低于对照组和解郁静心2组;解郁静心2组和对照组之间的差异无显著性。 在Morris水迷宫的定位航行实验中,喹硫平实验部分四组的上台时间在实验的2,3,4轮均存在显著差异,模型组上台时间显著高于其他组,药物干预组(模型前和模型后)与对照组三组之间无显著差异。解郁静心胶囊实验部分五组的上台时间在实验的2,3,4轮均存在显著差异;模型组上台时间显著高于对照组,解郁静心胶囊三个干预组均显著低于模型组组,解郁静心胶囊组(FEWP1, FEWP2, FEWP3)和对照组之间无显著差异。在Morris水迷宫空间探索实验中,喹硫平实验部分,大鼠目标象限活动时间四组之间存在显著差异,模型组大鼠目标象限活动时间显著低于其他三组。喹硫平干预组(模型前和模型后)与对照组三组之间无显著差异。解郁静心胶囊实验部分,大鼠目标象限活动时间比五组之间存在显著差异,模型组大鼠目标象限活动时间显著低于对照组和解郁静心胶囊3组以及解郁静心胶囊2组。 在旷场实验测试中,喹硫平实验部分,在前5min的结果分析中,四组大鼠水平活动度之间有显著差异;组间分析,与模型组相比,对照组和模型后药物干预组差距均有显著性。四组大鼠活动时间之间差异有显著性,组间分析,与模型组相比,对照组和模型后药物干预组差距均有显著性。解郁静心胶囊实验部分,按15min测试结果进行分析,五组之间大鼠水平活动度无显著差异。按前5min测试结果进行分析,五组大鼠的水平活动度存在显著差异。 同时,动物模型处理还造成了大鼠前额叶皮质、内侧杏仁核和扣带回等脑区ERK1/2水平的下降,而喹硫平干预抑制了这种下降。 在临床研究中69名幸存者中48人完成了随访检查,全部为男性,17人符合DSM-IV创伤后应激障碍诊断标准,同时有50名幸存者一级亲属接受了随访检查,15人符合DSM-IV创伤后应激障碍诊断标准,22人完成本项研究,平均年龄33.87±9.94岁。随访二个月后对照组中4人符合DSM-IV创伤后应激障碍诊断标准,帕罗西汀10mg预防组和帕罗西汀20mg预防组无PTSD者。危险因素分析,矿工从事该项工作的时间与PTSD的发生有显著相关性,时间长于5年的矿工PTSD发生率显著低于时间小于或等于5年的患者。而罹患PTSD的患者其血清皮质醇水平显著高于未患PTSD的矿工。PTSD组与正常组的脑MRI测试结果提示两组在扣带回和海马等区域的指标也存在显著差异。早期帕罗西汀干预对预防延迟性PTSD的发生有显著效果。 结论:在应激前后给予药物预处理可以显著改善大鼠因应激造成的类焦虑症状,抑制应激引起的认知损害,此过程与细胞外信号调节激酶密切相关。应激后给予解郁静心胶囊干预也可产生相似效果。经历重大应激的人群发生PTSD的危险较高并伴随脑内相关区域的功能改变,早期帕罗西汀干预可对应激人群产生积极作用,并降低PTSD的发生危险。
【学位单位】：第四军医大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2009
【中图分类】：R749.5
【文章目录】：
缩略语表
中文摘要
英文摘要
前言
文献回顾
正文
    实验一、创伤后应激障碍动物模型的建立
        1 方法
        2 结果
        3 讨论
    实验二、药物干预对PTSD模型大鼠的影响
        1 方法
        2 实验结果
        3 讨论
    实验三、药物干预对PTSD影响的人群研究
        1 对象和方法
        2 结果
        3 讨论
小结
参考文献
附录
个人简历和研究成果
致谢

【引证文献】

相关博士学位论文 前1条

1 李洪波;矿难后矿工创伤后应激障碍的研究[D];吉林大学;2011年

本文编号：2856497