乙酰胆碱脂酶抑制剂TAK-147对血管性痴呆的作用

发布时间：2020-10-27 12:10

　　 前言：随着世界人口向老龄化的不断推进，老年性痴呆病的防治刻不容缓，这不仅是一个医学问题，而且是一个社会问题。除了阿尔茨海默病所致的痴呆(AD)外，血管性痴呆(VD)是老年性痴呆中最常见的类型。血管性痴呆是由于各种类型的脑血管病所致的认知功能选择性和可逆性损害的综合征。由脑多发性梗死、脑缺血、脑出血等缺血性脑血管病所致的慢性脑灌注不足是其发病的最根本原因。其主要临床表现包括认知能力、记忆力和社会生活能力的减退以及情感、性格的改变，是一种慢性进行性疾病。近年来的研究表明，与AD类似，VD患者表现认知功能损伤的同时也经常伴有胆碱能系统的异常，脑内不同部位的ChAT活性下降。Hirohisa等有报道称，脑缺血容易引起海马CAl区的损伤，而后者为胆碱能神经元投射区域。这一部位的胆碱能功能受损会导致记忆的损伤。在VD患者脑脊液中的ACh浓度明显低于正常水平，并且其浓度降低的程度与痴呆的严 浙江大学医学院硕士论文 乙酞胆碱酯酶抑制剂TAK147对血管性痴呆的作用 重程度呈正相关。已经发现一些胆碱酯酶抑制剂如 huPerzineA和revastigmine，可 以保护缺血造成的神经元损伤，并且可以促进脑缺血后神经损伤和脑功能的恢复， 而毒扁豆碱引起的脑内ACh的升高对老年性痴呆患者的局部脑血流有改善作用． 这些证据提示了胆碱替代疗法同样可以用于临床VD治疗。近年来，有报道一些 胆碱酯酶抑制剂对脑缺血有保护作用，如 HuPerzine A和 ENAJ。 TAK－147 ｛ 3－［l一（phenylmethyl（－4－piperidinyl］－l一门，3，4，5－tetrahydro－ IH－l－be。azepln－8－yi（－l－propanone umarate ｝是日本最近研制的一个选 择性胆碱酯酶抑制剂。TAK－147与毒扁豆碱和他克林相比是具有更强作用和中枢 选择性的胆碱酯酶抑制剂。有报道表明，TAK－147对于培养的大鼠脊神经元具有 比多奈派齐、他克林和 Revastigmine更强的提高ChAT活性的作用。己有初步的行 为学实验报道证实 TAK．147可以在穿梭箱动物学习记忆模型中改善东度著碱造成 的学习记忆损伤，而且无外周副作用。东度著碱通过作用于人脑内M受体，可以 导致具有和认知功能的损伤。然而，有关TAK－147对空间学习记忆作用的报道很 少。而其是否能够保护脑缺血所致的学习记忆损伤和脑组织活性以及是否具有神 经保护作用尚末见报道。所以，本研究在以前研究的基础上，探讨了 TAK4 在 水迷宫中对东莫著碱和脑缺血造成的空间学习记忆障碍的作用，并进一步探讨其 作用机理，为 TAK－147应用于临床治疗AD和 VD提供理论依据。 目的：通过观察TAK－147对腹腔内注射东莫著碱以及“四血管结扎”（4V。）诱 发的全脑缺血造成的学习记忆损伤的作用，对脑缺血大鼠的海马CAI区锥体细胞 损伤的作用以及通过TAK－147对离体培养的缺糖缺氧脑片活性的影响探讨其对老 年性痴呆的保护作用及其作用机理。 方法：利用腹腔内注射东度若碱法造成大鼠胆碱功能损伤模型；利用改良的 Pulsinel＊四血管法造成大鼠四血管阻断脑缺血／再灌注模型；通过水迷宫实验观 察大鼠的空间学习记忆损伤并利用开场实验测定动物自发活动量；通过病理切片 观察大鼠脑缺血手术后脑内海马CAI区锥体细胞的损伤。通过离体的缺糖缺氧脑 片的TTC染色测定脑片灰度百分比观察脑片组织活性，同时观察药物的改善作用。 实验结果以 Z上 sem表示，组间比较用 ANOVA及 Dunnett、方法检验。 结果：＠在大鼠水迷宫的学习过程中腹腔内注射东莫著碱（0．4 mg／kg）延 ．3． 浙江大学医学院硕士论文 乙酞胆碱酯酶抑制剂TAK147对血管性痴呆的作用 长了第Zd到第4d的上台潜伏期（尸＜0刀5），而TAK－147则剂量依赖性的减少 了上台潜伏期的延长，在0．l、0．3 和 1．0 wig的剂量具有显著性差异 （P＜0．05）。同样的，E2020剂量依赖性的减少了上台潜伏期的延长，在0．l、 03和 1刀 mg／kg的剂量具有显著性差异（P＜0刀5）。他克林（3刀和 50 mg／kg） 在第Zd到第4d剂量依赖性且显著性地减少了东度著碱造成的上台潜伏期的延长 （尸＜0刀5）。在大鼠水迷宫的保持过程中腹腔内注射东蓖若碱（1．sing／kg） 延长了上台潜伏期（P＜0刀5），而TAK－147则剂量依赖性的减少了上台潜伏 期的延长，在 0．l、0．3和 1．0 mg／kg的齐量具有显著性差异（尸＜005）。E2020 剂量依赖性的减少了上台潜伏期的延长，在 0．3和 10 mg／kg的剂量具有显著性差 异（P＜0刀5）。他克林在3．omg／咤的剂量显著性地减少了东莫著碱造成的上 台潜伏期的延长（尸＜o刀5）。在大鼠自发活动实验中，TAK刁47、＊2020、东 畏若碱和生理盐水对照组相比没有产生自发活动量的改变，而他克林在在50 mg／kg的剂量对大鼠运动量产生了明显影响。②“四血管结扎”（个vo）诱 发的全脑缺血／再灌注损伤造成的学习记忆损伤造成大鼠在水迷宫中上台潜伏期的 延长（P＜0刀5），而TAK上 则剂量依赖性的减少了上台潜伏期的延长，在 0．l、0．3和 l．0 m吵g的齐量具有?
【学位单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2003
【中图分类】：R749.13
【部分图文】：

rl’AK一147对学习获得过程中东蓑若碱造成的学习记忆损伤的作用
【参考文献】

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1 谭铭勋;血管性痴呆[J];国外医学(脑血管疾病分册);1994年02期

本文编号：2858506