胰岛素降解酶表达调控机制及其在阿尔茨海默病中的应用

发布时间：2020-10-27 20:19

　　 随着全球性老龄化社会的发展,阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)已经成为一个严重威胁人类健康的卫生和社会问题。AD的致病核心是β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)在大脑内的沉积。Aβ在海马、大脑皮层等脑区选择性的沉积并引起一系列神经毒性,而包括小脑在内的一些脑区则不会受到AD的影响。这种区域选择性不仅是AD的一个重要的病理特征,而且其机制的阐明可以有助于揭示AD的发病机制。本研究利用染色质免疫沉淀等细胞和分子生物学实验方法证明了一个重要的Aβ降解酶——胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme,IDE)在神经元中的表达水平受转录因子过氧化物酶体增殖激活物受体γ(PPARγ)的精密调控。而且,IDE的表达水平和PPARγ的活性都选择性的在海马和皮层中下调,而在小脑中则水平相对较高。利用AD转基因模型小鼠的研究发现高活性的PPARγ-IDE通路参与了小脑抵抗AD病理的过程。进一步,我们发现小脑神经元的代谢物可以显著上调海马中IDE的表达水平,并且可以明显减少AD转基因模型小鼠中Aβ的沉积,同时改善AD转基因模型小鼠的学习记忆能力。此外,我们还发现AD风险因子载脂蛋白E4(Apolipoprotein E,ApoE4)通过激活NMDA受体通路下调海马神经元中IDE的表达水平。在apoe基因敲除小鼠的海马神经元中表达人apoe3亚型能够挽救IDE的低水平,而转染人apoe4亚型则不能。最后,我们还发现IDE的表达水平受到神经生长因子(nerve growth factor,NGF)的调控。脑室注射NGF可以上调大鼠海马中IDE的表达水平而NGF的剥夺则会下调脑内IDE的水平。总之,本研究揭示了脑内IDE表达调控的可能机制及其在AD发病中的作用,从而为阐明AD的发病机理提供线索并且为药物治疗AD提供新的靶点。
【学位单位】：清华大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2009
【中图分类】：R749.16
【部分图文】：

第 1 章 引言体，然后进一步形成纤维状沉积斑块。这些淀粉样蛋白会引起一系列细胞内的级联反应，最终导致神经元功能丧失以及神经元的死亡。目前，越来越多的科学家们支持一种AD的发病机制，即淀粉样蛋白假说。它的中心思想就是Aβ在脑内的积聚导致了AD的发生(图 1-2) [9-11]。士学位论文全文数据库 2011年 第05期 医药卫生科技辑 E

图 1-2. 基于实验证据的阿尔茨海默病理模型(Dennis J. Selkoe. Nature Cell Biology. 2004.)在正常情况下，可溶性的 Aβ以很低的水平存在于人的血浆和脑脊液中[12]。3

第 1 章 引言Aβ的生命周期包括两个相反的过程：Aβ的生成和清除，而脑内 Aβ的含量则取决于这两个过程的比率。目前的研究表明，脑内 Aβ的清除可以通过两种类型的途径来实现：一种是受体介导的皮层 Aβ的清除，另一种是 Aβ的水解清除。前者主要是由低密度脂蛋白受体相关蛋白 (low-density lipoprotein receptor-relatedprotein，LRP) 介导皮层 Aβ通过血脑屏障流出[13, 14]。另一方面，Aβ也可以被肽链内切酶降解，最主要的有胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme，IDE 又称insulysin) 以及脑啡肽酶(neprilysin，NEP)。IDE 主要存在于细胞质中，也有少部分在质膜上；而 NEP 则存在于质膜上，而且将它的催化部位暴露于胞外(图 1-3)。士学位论文全文数据库 2011年 第05期 医药卫生科技辑 E071-2
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本文编号：2859007