α7-nAChR和α9α10-nAChR的同源模建与分子对接研究

发布时间：2020-11-01 22:20

　　 烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)的两种亚型α7-nAChR和α9α10-nAChR参与机体内重要的生理与病理过程调控,常被作为重要的药物作用靶点。本文首先对α7-nAChR和α9α10-nAChR进行了同源模建,随后对四个激动剂和两个拮抗剂与两个受体模型分别进行了分子对接的研究。 同源模建的结果表明:采用2QC1和2BYR组合成的多模板模建的α7-nAChR和α9α10-nAChR的二聚体,经过优化和分子动力学模拟,以PROCHECK、ERRAT及PROSA程序对其进行评价,证明模建的α7-nAChR和α9α10-nAChR是合理的。 分子对接的结果表明:Ach和Nicotine与两个受体模型的作用模式与文献报道的结果在整体上具有一致性,进一步验证了模型的合理性;通过对激动剂和拮抗剂分别与α7-nAChR和α9α10-nAChR的作用模式进行分析,预测了α7-nAChR主链上的Trp149和相对应于α9α10-nAChR主链上的Trp150是激动剂与受体结合的关键氨基酸;α7-nAChR主链的Glu189以及α9α10-nAChR主链上的Tyr192和辅链的Arg58可能是拮抗剂与受体结合的关键氨基酸,其中α7-nAChR主链上的关键氨基酸残基Trp149与文献报道的一致。另外,通过从G-score,C-score,氢键作用,静电作用和疏水作用五个方面进行综合分析,发现本实验的计算机模拟结果与生物活性数据整体上具有一致性,并对配体分子生物活性的差异以及选择性的不同给出了理论上的解释。该研究可为设计nAChR的高选择性配体提供重要的理论指导。
【学位单位】：天津大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2009
【中图分类】：R749.16
【部分图文】：

的羧基端[10]。图1-1为α亚单位侧面带状图。loopA，主链，β1-β2和Cys-loop与跨膜区M2–M3 loop联系CD结合时，TMD会相应的发生结构改变，从而开

在神经系统的位置，图1-2为神经型nAChR亚型的分布图，图的上平面展示ChR亚型在啮齿类动物中枢神经系统中的分布，下平面展示了nAChR亚型在神经系统，高级颈部神经系统，还有内耳中的分布。这些不仅呈现了受体多，而且提供了非常重要的信息，帮助人们理解nAChRs在正常和疾病大脑中作用。

[60]的主要功能是对分子进行分子动力学模拟与优化。进行AMBER模拟的基本流程如图2-1。AMBER软件包中所涉及的程序主要包括三大类：准备程序、模拟程序、分析程序。其准备程序主要包括Xleap与Antechamber；模拟程序主要包括SANDER、PEMEMD、NMODE；分析程序主要包括PTRAJ及MM-PBSA。图2-1 采用AMBER软件进行分子动力学模拟的流程Fig.2-1 Flowchart of AMBER for molecular dynamic simulation2.3 实验过程进行 α7-nAChR 和 α9α10-nAChR 同源模建的主要步骤包括：模板蛋白的搜索与选择，模板及目标蛋白序列的比对，模型的搭建与优化。其流程如图 2-2 所示：15
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本文编号：2866183