早老素1对肿瘤抑制因子PTEN蛋白表达的调控作用

发布时间：2020-11-02 19:19

　　 阿尔海默氏病(Alzheimer’s disease, AD)有两个重要的病理学特征:由超磷酸化的tau蛋白在神经元内形成的纤维缠结和β淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)在脑域胞外形成的淀粉样斑。其中Aβ是由其前体蛋白APP (amyloid precursor protein)经β和γ分泌酶复合体切割产生。γ分泌酶复合体包括早老素1 (presenilin1,PS1),早老素2 (presenilin2,PS2), APH1, PEN2, nicastrin等多种蛋白因子,在它们的共同作用下才具有完整活性。研究发现PS1除了参与构成γ分泌酶复合体外,还能激活PI3K/Akt信号转导通路,而且这一作用与γ分泌酶的活性无关。PI3K/Akt信号转导通路是一条重要的与细胞存活相关的胞内信号通路,该通路在细胞的增殖、迁移和凋亡过程中起着重要的调节作用。肿瘤抑制因子PTEN是PI3K/Akt信号通路的负调控子,它能抑制该通路的激活,从而影响细胞许多重要的生命活动。近年来,一些研究发现PTEN对维持神经系统的正常功能中有着重要的作用,并发现在AD病人的大脑中其蛋白表达水平下降。我们在研究中发现,在PS缺失的细胞系、小鼠胚胎组织以及PS1/PS2基因条件性双敲除小鼠的大脑皮层神经元中,PTEN的蛋白表达水平都明显降低。而在PS缺失的细胞系中表达外源的PS能够使PTEN的蛋白表达水平回复。在进一步的实验中,我们还发现无论是利用γ分泌酶的抑制剂抑制该分泌酶的活性还是在该分泌酶复合体成员之一的nicastrin缺失而导致γ分泌酶失活的细胞系中,PTEN的蛋白表达水平几乎没有发生变化。说明PS对PTEN蛋白表达的影响不需要γ分泌酶活性的参与。我们的研究数据表明,PS通过影响PTEN蛋白表达水平,在PI3K/Akt信号转导通路中起着重要的作用。这一发现揭示了PS对机体的生理功能至关重要,并暗示其还可能和许多疾病的发病机理密切相关。
【学位单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2007
【中图分类】：R749.16
【部分图文】：

2图1-1 PI3K胞内信号转导通路示意图Figure 1-1 Demonstrative of PI3K single transduction pathway注：图片来自Cell signaling technology, Inc.

图 1-3 PTEN 参与信号通路igure 1-3 The singalling pathway in which PTEN involved磷脂酶活性将 PIP3 去磷酸化为 PIP2 从而抑制 Akt 活性，另一 PTEN 的蛋白磷酸酶活性AK、Shc 去磷酸化，影响细胞黏附和迁移；还可减少超磷酸化的 tau 蛋白，而阻止其聚集起的神经细胞死亡。

胞生长的影响无论是在培养细胞系、果蝇还是小鼠模型中，PTEN响。TEN 的果蝇，无论是个体大小还是器官形状都明显约 50%，同时体内发现一些“巨型细胞”，其大小是大小异常外，PTEN 突变果蝇细胞的增殖也大大加速主要是细胞在由 G1 期进入 S 期这一步其间间隔遗传学研究表明 PTEN 突变果蝇生长的异常是由于到拮抗，而下游营养调节胰岛素受体（Nutritionaor， InR）信号异常活化[37]。对 InR 信号通路的抑迟缓。有趣的是这些果蝇却比正常果蝇活的更长，[39，40]（图 1-4）。
【共引文献】

相关博士学位论文 前1条

1 徐文;氧化应激、OIR对T2DM大鼠的致病作用及胰岛素相关信号通路的调控机制[D];第四军医大学;2006年

相关硕士学位论文 前1条

1 刘荣芳;冈田酸诱导细胞实验性阿尔茨海默病发生中PTEN的变化[D];福建医科大学;2007年

本文编号：2867458