外源性Aβ 42 在hIAPP转基因鼠海马区的沉积及其机制研究

发布时间：2021-01-15 18:00

　　目的阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）是老年人中常见的神经退行性疾病,具有年龄依赖性和进行性发展的特征,其主要症状为显著的记忆缺陷,主要病理特征是特定脑区β-淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）沉积。Aβ₄₂可以以单体形式、寡聚体形式或者纤维样斑块的形式沉积,这些淀粉样沉积具有很强的神经毒性作用,是淀粉样老年斑的主要成分。糖尿病的主要特征是葡萄糖代谢和利用异常,分为1型和2型糖尿病。其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）在糖尿病中的占比高达90%。胰岛淀粉样蛋白（islet amyloid polypeptide,IAPP,又称Amylin）形成的淀粉样沉积是T2DM的病理特征,在稳态条件下IAPP的分泌是无害的,但其加工或产生失衡时,就会形成具有细胞毒性的寡聚体,从而引起胰岛β细胞的功能障碍。同时,外周产生的IAPP可以通过血脑屏障（blood brain barrier,BBB）进入中枢神经系统（central nervous system,CNS）,CNS有IAPP受体,因此,IAPP在CNS... 

【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：70 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

（a）与AD和T2DM发展相关的常见病理特征示意图

APP 极易形成β-折叠，进而形成寡聚体、二聚体、四聚体及原纤维。进表明 hIAPP 和啮齿动物 IAPP（Rodent islet amyloid polypeptide，rIAP氨基酸不同，其中，造成二级结构发生变化的主要是 rIAPP 中 25 位、 位的脯氨酸在 hIAPP 中分别被丙氨酸、丝氨酸、丝氨酸替代，rIAPP 精氨酸在 hIAPP 中被组氨酸替代（见图 1-2），rIAPP 中 25 位、28 位脯氨酸可以阻止β-折叠的形成，18 位的精氨酸可确保侧链在生理环境下，正是相邻的富含脯氨酸的区域和 18 位精氨酸所带的电荷阻止了 rIA粉样沉积[9, 10]。而 hIAPP 缺失了这部分结构，同时 hIAPP 的 C-末端处状态，缺乏酸性残基，这种分子特征决定了天然的 hIAPP 是一种带有疏水性多肽，在细胞内和外周血中，hIAPP 分子不是处于稳定的球状构在不同的构象之间快速转换，极易形成淀粉样沉积[11]。利用核磁共振（谱技术及圆二色散检测，研究 IAPP-麦芽糖结合蛋白融合的晶体特征， hIAPP 在形成β-构象之前，处于瞬时α-螺旋构象[12, 13]。正是这种螺旋APP 向β-构象的转化以及随后向具有细胞毒性的寡聚体/多聚体形式的

大学硕士学位论文 外源性 Aβ42在 hIAPP 转基因鼠海马区的沉积及APP 的神经损伤效应 CNS 中 IAPP 的来源IAPP 是由胰岛β细胞分泌的，现在的研究发现脑内存在 IAPP 的受作用于其脑内受体，发挥复杂的 CNS 调节作用。虽然这些 IAPP的，但研究表明外周产生的 IAPP 可以跨过 BBB[94,97]（见图 1-3）B 进入 CNS 后，通过其脑内受体发挥作用，也会在较短时间内降脑中摄取量最高的是 BBB 不够完善的脑桥、延髓等部位。除此之脑的摄入量要明显高于全脑其他部位，中脑与丘脑的摄入量是最


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