阿尔兹海默病易感基因PTK2B表达调控的遗传机制研究

发布时间：2021-02-16 22:31

　　阿尔兹海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病,然而目前AD的致病机理尚不清楚。全基因组关联分析（GWAS）在PTK2B基因的上游区域识别出一个显著的AD易感位点,但此位点在AD发病过程中所发挥的作用尚未可知。单核苷酸多态性变异（SNP）rs28834970是该位点上被GWAS识别的与AD相关性最强的SNP。本文以rs28834970变异为出发点,通过生物信息学方法分析PTK2B基因的遗传表达调控机制及其对AD患病风险的影响。本文通过连锁不平衡分析和遗传关联分析识别出rs28834970所在连锁不平衡区域上的6个SNPs均有显著的AD易感性,P值均小于1.00E-11。基于127个不同细胞系和组织的富集分析,本文发现rs28834970位点仅在血液中免疫细胞系的增强子元件中激活并发挥潜在的表观调控作用。基于收集的3个脑组织和8个血液的数量性状基因座（eQTL）数据,本文通过eQTL分析rs28834970变异与PTK2B基因表达量的相关性,发现rs28834970的最小等位基因“C”仅在外周血组织中对PTK2B基因的表达量有显著的正向调控作用。基中8个血液eQTL分析结果的回归系数β均大... 

【文章来源】：哈尔滨工业大学黑龙江省 211工程院校 985工程院校

【文章页数】：60 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

已识别的阿尔茨海默病易感基因及其致病风险[，]

（2）Tau 通路假说Tau 蛋白是轴突内的一个与微管结合的正常蛋白，且可促进微管的装配并维持其稳定 Tau 蛋白的过度磷酸化会导致其失活 AD 患者体内的 Tau 蛋白过度磷酸化，并与其他微管相关蛋白互作进而导致微管分解，从而损伤轴突结构，损害神经元和突触功能 Tau 本身是可溶的，磷酸化后容易聚集成不溶性的原纤维缠结，进一步危及神经元功能 有人认为 Tau 的失活和随之而来的神经原纤维缠结的形成是由 Aβ 蛋白引起的 但其中具体的作用途径尚不清楚[9] Tau 病理学过程开始于 AD 发病过程的早期阶段，一旦纤维状的 Tau 结构体形成，它就会扩散到海马和杏仁核，然后传播到大脑皮层的关联区域中 到目前为止，Tau 的过度磷酸化和原纤维缠结的形成对阿尔兹海默症发病的具体影响尚未可知 （3）神经血管功能障碍假说一些证据表明神经血管功能障碍和 Aβ 斑块病理学之间可能存在趋同的致病机制 脑血管病和 AD 的往往伴随发生，且脑微血管系统也可能同时发生异常 神经血管功能障碍假说认为功能障碍的血管可能通过损害神经元营养物质的运送和减少 Aβ 的清除导致认知功能障碍 另外，血管内皮生长因子（VEGF）

哈尔滨工业大学理学硕士学位论文的发病过程中也起着重要的作用[12] 至于其他的几个 AD 致病机理的假说，氧化应激和线粒体功能障碍以及神经元能量代谢的破坏等机制都可能促进 AD 的发病，但它们在多大程度上驱动神经变性尚不确定[9] 1.3 GWAS 研究进展GWAS 是一项在不同个体的全基因组范围内寻找遗传变异，并查看其是否和某一特定的性状或疾病相关的观察性研究 GWAS 中最多被关注和使用的遗传变异是第三代遗传标志：单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，缩写为 SNP） SNP 主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA 序列多态性 SNP 大量而广泛地存在于全基因组中，且人体的绝大多数性状差异 疾病状态以及对药物敏感程度性等都可能与 SNP 有关 随着高通量全基因组生物芯片和全基因组测序技术的广泛使用，采用 GWAS 筛选和识别散发性 AD 易感 SNP 取得了前所未有的成就 图 1-3 a)为近三十年以 SNP 为实验数据发表的文章数[13]


本文编号：3037023