氟西汀对CUS大鼠抑郁样行为及海马内源性大麻素相关基因表达的调节作用

发布时间：2021-04-09 05:51

　　目的:探讨内源性大麻素1型受体（Cannabinoid receptor1,CB1R）、二酰基甘油脂肪酶（Diacylglycerol lipase alpha,DAGLα）和单酰甘油脂肪酶（Monoacylglycerol,MAGL）在氟西汀（Fluoxetine）改善慢性不可预见应激（Chronic unpredictable stress,CUS）大鼠抑郁样行为中的作用。方法:在本研究中,给予暴露于慢性不可预测应激（CUS）的大鼠腹腔注射氟西汀（10 mg/kg）或生理盐水治疗14天,最后一次腹腔注射结束24小时后评估抑郁样行为以及海马中CB1R,DAGLα和MAGL的表达。此外,通过注射慢病毒下调大鼠海马中CB1R和DAGLα的表达。病毒注射两周后,所有大鼠接受CUS刺激,然后腹腔注射10 mg/kg氟西汀或生理盐水14天。给药结束24小时后进行行为学及分子生物学检测。结果:（1）CUS组大鼠具有明显的抑郁样行为,包括旷场中心活动时间减少（P<0.05）,糖水摄取量下降（P<0.05）,强迫游泳不动时间增加（P<0.01）;氟西汀治疗可以缓解CUS大鼠的抑郁行... 

【文章来源】：现代生物医学进展. 2020,20(07)

【文章页数】：7 页

【部分图文】：

氟西汀调节CUS大鼠海马的CB1R,DAGLα和MAGL基因表达。（A-C)sham,CUS,CUS+Flx三组大鼠海马的CB1R,DAGLα和MAGL mRNA水平比较；（D-E）各组大鼠海马的CB1R,DAGLα和MAGL蛋白水平变化。注：与sham组比*P<0.05；与CUS组比#P<0.05。

内源性大麻素系统参与维持进食行为、睡眠-觉醒周期和激活奖赏回路。研究表明，内源性大麻素系统在多种情感障碍中发挥调节功能，包括抑郁情绪、失眠或嗜睡、食欲下降或增加等[16]。内源性大麻素受体广泛分布于压力调节和情绪的大脑区域，如前额皮质、下丘脑和海马，而且2-AG具有调节神经营养和突触可塑性的功能，并且参与奖赏、动机和情感过程[17-19]。另一方面，内源性大麻素与5-HT系统存在相互调节作用。5-HT可以影响CB1R与G蛋白第二信使的结合过程，而且中枢5-HT活性的降低还可以抑制CB1受体激动剂对动物行为的影响[20,21]。已有大量的研究证实，CB1R拮抗剂可导致抑郁样行为的增加，具有中枢CB1R激动剂活性的合成大麻素则减轻了动物模型中的抑郁样行为[22],CB1R基因缺陷小鼠则表现出来明显的抑郁样行为[23]；此外，2-AG是CB1受体完全激动剂[16],MAGL抑制剂JZL184通过对2-AG降解的抑制可以起到一定的抗抑郁作用[24]。因此，CB1R和2-AG在维持精神系统稳态中具有重要作用，对二者进行调节是治疗抑郁症的2-AG可能靶点之一[25]。海马是记忆获取和消退过程中的重要部位，而且其结构和功能异常与学习认知功能障碍以及焦虑抑郁情绪的发生密切相关[26]。分子机制研究发现，2-AG水平和CB1R的功能是介导海马神经发生、焦虑恐惧行为和应激反应的关键分子[27,28]。2-AG是机体内自然产生的内源性大麻素配体之一，主要由二酰基甘油脂肪酶（DAGLα）合成，由单酰基甘油脂肪酶（MAGL）降解[29]。已有研究发现，2-AG可以通过刺激海马星形胶质细胞CB1R，引起谷氨酸能神经元产生长时程增强效应，同时也可以作用于GABA能神经元CB1R并产生去极化诱导抑制，调节海马的突触可塑性并发挥抗抑郁作用[30]。我们的前期研究也证实，CUS模型海马的CB1R表达水平降低，而有效的重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,r TMS）干预在改善该模型抑郁样行为的同时，也上调了CB1R的表达水平，而在r TMS干预之前给予CB1R的拮抗剂AM251则可以抑制r TMS的抗抑郁作用[31]。我们进一步的研究还发现，CUS大鼠海马CB1R和DAGLα的表达下调；通过慢病毒转染下调CB1R和DAGLα的表达，则可以抑制r TMS的抗抑郁作用[32]。因此，海马的CB1R和DAGLα表达变化对抑郁样行为具有重要的调节作用。

【参考文献】：
期刊论文
[1]抑郁症的成因及其新药治疗研究进展[J]. 黄良峰,陈洋洋,赵炳功,吴涛,傅正伟,颉孝贤.  现代生物医学进展. 2018(01)
[2]抗抑郁药发展历程与氟西汀的应用[J]. 吴文源.  中国心理卫生杂志. 2017(S2)

博士论文
[1]内源性大麻素系统在抑郁症发生机制中的作用[D]. 孙大龙.山东大学 2011



本文编号：3127042